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由于之前病友们对Genervon公司GM604非常关注，故先处理这篇评审论文。供大家参考。
ALS破解组（ALSUntangled，ALSU）是一个帮助ALS患者（PALS）研究替代性和标签外使用疗法（alternative andoff-label therapies，AOTs）的全球性科学工作组，由约翰霍普金斯大学罗伯特·帕卡德ALS研究中心（The RobertPackard Center for ALS Research at Johns Hopkins University，www.alscenter.org）、弗吉尼亚绅士基金会（The Virginia Gentlemen Foundation，www.vagentlemen.com）和运动神经元病协会（The Motor Neurone Disease Association，http://www.mndassociation.org/）主办（赞助）。
本文2016年4月4日在线发表于《肌萎缩侧索硬化和额颞叶变性》2016，1-5
ALS破解组代表ALS患者对潜在疗法进行评审。在超过950个请求（要求）下，我们此次评审Genervon生物制药公司（Genervon Biopharmaceuticals）的化合物GM604（有时被称为GM6），提供我们的看法。
GM604是一种大蛋白质生长因子（被称为运动神经元营养因子）的合成6-氨基酸肽片段。
Genervon公司在其网站上发布了几份关于GM604可能机制的报告，但没有任何支持数据或参考文献。多位ALS破解组成员通过电话和电子邮件与Genervon公司联系，希望能够建立对话从而最终帮助我们更好地理解GM604的机制和其他一些问题。不幸的是，我们的要求或者没有得到回应，或者得到阻碍我们共享（信息）的回复。
PubMed（文献服务检索系统）检索GM6和GM604只找到一份可能的相关发表物。在这项研究中，GM604或载具被递送到实验诱导中风和再灌注的小鼠（体内）。GM604治疗与炎症和细胞凋亡标志物降低有关，减小了中风的（病灶）大小，改善了行为结果。目前并不清楚中风恢复与ALS中的神经保护有任何相似之处，所以不能依靠这篇文章来为GM604治疗ALS的相关机制提供基础。这项研究由Genervon公司资助，论文作者之一是Genervon领导团队成员，这构成了潜在的利益冲突。
可能还有其他未发表的GM604机制性数据。这篇GM604论文陈述道：“合成GM6的研究还在切断股神经的大鼠模型中展示了相似的营养效应。在斑马鱼生物测定中，GM6保护生物体免受L-2-羟基戊二酸酸（LGA）诱导的氧化应激（影响）和中枢神经系统细胞凋亡，减少中脑细胞凋亡85%”。然而，我们能够找到的唯一支持这项工作的参考文献是专利申请。基于这一切，ALS破解组在证据表（Table of Evidence，TOE）中将“机制”的证据等级划定为D级（见表I）。
应该注意，其他各种神经营养因子已经在ALS中进行了测试，包括IGF1（胰岛素样生长因子）、CNTF（睫状神经营养因子）和BDNF（脑源性神经营养因子），很大程度上是无效的。营养因子也在其他各种神经退行性疾病（包括帕金森病和阿尔茨海默病）中进行了测试，没有明显的益处。很多之前研究所面临的挑战是证实神经营养因子抵达了中枢神经系统中的靶点。
Genervon公司声称GM604在ALS模型中获得了积极的临床前数据。其网站表示：“GM604在携带SOD1基因突变的动物中也被证明能够非常有效地修饰ALS疾病（病程），改善SOD1小鼠的临床评分（与对照组相比，所有组p<0.001）。此外，GM604延缓小鼠ALS症状发生27%，扩展生命30%，延缓中值临床评分恶化时间41%”。（公司）进一步表示“在一种运动神经元病比如ALS的摇摆小鼠模型中，GM604引人注目地增加生存期500%（6倍，从7-14周到55-65周）并增加运动神经元保护160%（2.6倍）”。这些网站陈述中没有提供解释ALS动物研究所需的重要的设计问题。
没有提供参考文献。PubMed检索没有找到支持这些陈述的同行评议论文。基于这一切，ALS破解组在证据表中将“临床前”的证据等级划定为D级（见表I）。即使这些数据最终发表并是科学合理的，也并不能保证它们会转化为人类结果。
| 表 I. GM604作为ALS疗法的TOE等级 | | | | | | 在一种中风动物模型中具有生物作用机制，但并不清楚这种机制与ALS有关 | | | 没有同行评议研究报告在ALS模型中具有益处（Genervon公司网站上） | | | | | | 拥有来自小型、短期研究的数据，但没有发表于同行评议的期刊 | | | |
病例
Genervon公司网站上描述了6位通过同情性使用程序（compassionate use programs）而接受GM604治疗的患者（状况）。这些患者接受不同数量的GM604治疗。尚不清楚多少患者通过这些程序接受了治疗，不清楚如何确切地选择这些患者，不清楚在治疗期间是否系统收集了任何客观验证的ALS结果。Genervon公司描述了主观非验证测量中的改善，比如吞咽量、体能和情绪。描述了两位患者肌束震颤频率的改善，（但）肌束震颤频率不是有用的ALS结果测量（手段），因为它与力量或（疾病）发展速度无关。只描述了一位患者治疗期间的ALSFRS-R评分，在两个月的时间里提高1分，这一变化在ALS自然史中并不罕见。ALS破解组试图像评审其他疗法时那样对这些患者的诊断和益处进行独立验证，不幸的是，我们被告知他们已经签署了保密协议，不能与我们分享任何信息。在“病友如我（PatientsLikeMe）”网站和谷歌检索中，没有发现其他报告。基于这一切，ALS破解组在证据表中将“病例”的证据等级划定为D级（见表I）。
试验
Genervon公司在ALS患者中发起了一项GM604的小规模、短期、随机、双盲、安慰剂对照先导性试验。8位患者接受GM604治疗，4位患者接受安慰剂治疗，治疗为期两周，随访12周。结果包括临床测量【ALSFRS-R、FVC、计时起立-行走测试（TUG）、肌肉力量、死亡率】、候选生物标志物、安全性和耐受性。这项研究开始于2013年8月，2014年4月完成。到目前为止，该试验结果的唯一公开来源是Genervon公司的网站。当公司控制对药物有效性和安全性数据的评论、解释和报告时，存在潜在的偏见和利益冲突。
在ALSFRS-R方面，公司网站陈述：“8位接受GM604治疗的患者中的7位，ALS疾病发展延缓或停止到第12周”。网站没有描述相同分析中第8位患者和安慰剂治疗患者的状况如何。由于ALSFRS-R稳定阶段（测量中疾病似乎延缓或停止的时期）并不罕见，尤其是在较短的时间间隔内，对我们而言，依此为治疗益处的证据是不清晰的。在比较治疗前后估算ALSFRS-R变化的分析中，网站表示两个治疗组之间没有统计上显著的差异。网站报告在ALSFRS-R斜率方面，GM604治疗组与头孢曲松试验安慰剂组之间统计上显著的差异。不过，在使用历史对照时，根据预测进展的人口统计学和疾病相关变量进行匹配是至关重要的。GM604和头孢曲松试验拥有不同的准入标准，包括一些已知会影响疾病发展速度的指标，比如体重指数。由于不清楚这些治疗组是否经过适当匹配，这些数据在我们看来目前是无法解释的。
在FVC方面，Genervon公司网站陈述：“从筛选到第12周，安慰剂组的FVC平均变化为-17.5，而GM604治疗组的变化为-5.6，p=0.0476。从筛选到第12周，安慰剂组的FVC平均百分比变化为-22.61%，而GM604治疗组的变化为-5.6%，p=0.0359”。正如前面所强调的，这里存在一个问题：安慰剂组的FVC变化是奇怪的。在之前的ALS试验中，FVC的百分比变化通常是每月2-3%，而GM604试验安慰剂组的FVC发展要快得多。对于这一发现有不同的可能解释。Genervon公司声称招募了病情快速发展的患者进入两个治疗组，GM604延缓了接受其治疗的ALS患者的 FVC发展。在我们看来，这项研究的纳入标准不可能选择病情快速发展的人群。在ALSFRS-R测量中，安慰剂组的变化（-0.034单位/天）也没有反映出病情快速发展的状态。另一方面，也有可能安慰剂组中的部分或全部4位患者由于随机因素而存在快速的FVC发展。如果是这样的话，他们就不能作为公平的对照组。这是如此小的样本量的问题之一，也是小型试验具有较高的假阳性率的原因之一。小型“假阳性（false-positive）”ALS试验的例子包括锂剂和dexpramipexole。较大的样本量更可能代表真实人群，更可能产生公平的对照组，更可能产生“真阳性（true-positive）”结果。
在其他临床测量方面，我们一直无法找到来自TUG、力量和死亡率分析的结果。Genervon公司的多个网站条目涉及其生物标志物数据。我们征求ALS破解组团队成员、Genervon公司生物标志物顾问Robert Bowser对这些数据发表评论。
Robert Bowser写道：“Genervon公司创造了大量关于他们12周GM604研究生物标志物结果的新闻稿，暗示生物标志物水平变化指示患者中积极的药物影响。例如，‘鉴于生物标志物对潜在疾病过程的变化高度敏感而且对于预测药物疗效是有用的，Genervon公司对生物标志物数据特别兴奋。此外，生物标志物测量通常不受安慰剂效应的影响’。基于Genervon公司之前未发表的体外细胞培养数据（GM604存在时发生的基因表达改变），他们在小型试验中收集了血液和脑脊液样本，并选择其中的生物标志物进行检查。目标是确定那些预测中会因为GM604（根据之前的基因表达研究）而改变的蛋白质是否可能在参与这项小型临床试验的患者中检测到。所选择的生物标志物蛋白与ALS有关，包括TDP-43、tau和SOD1。所有生物标志物评估使用的是研究级免疫测定（而非完全验证分析）。小型试验中对这些生物标志物的探索目标应该是展示在每种生物流体中检测和测量候选生物标志物的能力，获得结果以支持在后续及更大的临床试验中进一步使用候选生物标志物。结果展示了在患者生物流体样品中检测出候选生物标志物的能力，并且支持在更大的临床试验中继续进行药物开发。（但）来自这项小型试验的生物标志物数据并不能指示药物在患者中的有效性，因为药物治疗的时间较短，没有长期的结果测量或长期生物标志物测量。治疗组之间脑脊液或血液中生物标志物水平的任何微小变化，（都）可能反映的是该研究较小的治疗组和安慰剂组样本量以及较短的试验周期。应该进行更大的临床试验，进行更长时间的药物治疗，以测试GM604的功效，使用生物标志物协助确定药物抵达特定通路的能力。如果不进行更大的临床试验，就依然无法确定GM604是否改变了疾病过程中的生物标志物水平，无法确定这些改变对于临床疗效的可能意义。”
除了上述所有问题之外，Genervon公司的GM604先导试验未能遵守ALS临床试验设计和实施的共识指南，试验持续时间非常短，而且缺乏供同行评议的信息发布。基于这一切，ALS破解组在证据表中将“试验”的证据等级划定为U级（见表I）。
Genervon公司网站报告，GM604“在I期（32位参试者）、ALS IIA期（12位参试者）、帕金森病IIA期（6位参试者）和中风（36位参试者中的28位）试验中表现得非常安全，可耐受。治疗组不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）的数量与安慰剂组类似，没有报告与药物有关的临床严重事件”。然而，正如上面提到的，我们一直无法独立审查任何这些数据，甚至无法询问在试验或同情性使用程序中服用GM604的患者状况。在我们的经验中，这种程度的保密是不寻常的。基于此，ALS破解组在证据表中将“安全性”的证据等级划定为U级（见表I）。
Genervon公司一直在向美国之外同情性使用程序中的患者提供GM604，每6个剂量的治疗费用为94500美元。
在目前时点，ALS破解组发现，没有独立可核查的数据来支持GM604在ALS患者中的有效性甚至安全性。我们相信，独立的同行评议和重复再现是良好科学的基础。因此，我们赞同FDA 2015年4月的意见，认为Genervon公司应该发布GM604针对ALS的数据供独立的同行评议。如果这些初步数据被证实是积极的，那么（考虑到）小型试验的假阳性率问题和ALS试验共识指南规定，这些数据需要在更大、更长期的研究中重复再现。在此之前，不能认为GM604对ALS患者是有效甚至安全的。
ALS破解组通常支持在ALS药物开发中使用扩大获取程序（expanded access programs），（但）我们认为这些程序应该仅限于那些至少拥有一些独立可核查安全性数据的疗法。在我们看来，GM604不符合这样的要求，所以我们觉得目前扩大获取还为时过早。当我们能够独立验证安全性数据时，我们希望看到GM604通过扩大获取程序为更多的患者提供治疗，该程序应该具备透明的纳入准则、系统的客观结果测量、充分的结果披露。同时，如同FDA所建议的那样，该程序应该允许开发商收回成本，但不能盈利。
ALS破解组目前由下列成员构成：Richard Bedlack, Colin Quinn, Chafic Karam,Alex Sherman, Lyle Ostrow, Orla Hardiman, Terry Heiman-Patterson, Laurie Gutmann, Mark Bromberg, Gregory Carter, Edor Kabashi, Tulio Bertorini, Tahseen Mozaffar, Peter Andersen, Jeff Dietz, Josep Gamez, Mazen Dimachkie, Yunxia Wang, Paul Wicks, James Heywood, Steven Novella, L. P. Rowland, Erik Pioro,Lisa Kinsley, Kathy Mitchell, Jonathan Glass, Sith Sathornsumetee, Jon Baker,Nazem Atassi, Dallas Forshew, John Ravits, Robin Conwit, Carlayne Jackson, KateDalton, Katherine Tindall, Ginna Gonzalez, Janice Robertson, Larry Phillips,Michael Benatar, Eric Sorenson, Christen Shoesmith, Steven Nash, Nicholas Maragakis,Dan Moore, James Caress, Kevin Boylan, Carmel Armon, Megan Grosso, Bonnie Gerecke, Jim Wymer, Bjorn Oskarsson, Robert Bowser, Vivian Drory, Jeremy Shefner, Noah Lechtzin, Melanie Leitner, Robert Miller, Todd Levine, JamesRussell, Khema Sharma, David Saperstein, Leo McClusky, Daniel MacGowan,Jonathan Licht, Ashok Verma, Michael Strong, Catherine Lomen-Hoerth, RupTandan, Michael Rivner, Steve Kolb, Meraida Polak, Stacy Rudnicki, PamelaKittrell, Muddasir Quereshi, George Sachs, Gary Pattee, Michael Weiss, JohnKissel, Jonathan Goldstein, Jeffrey Rothstein, Dan Pastula, Gleb Levitsky,Mieko Ogino, Jeffrey Rosenfeld, Efrat Carmi, Christina Fournier, Paul Barkhaus,Brett Morrison, Lorne Zinman, Craig Oster, Eric Valor, Neta Zach, AhmadGhavanini, Yvonne Baker, Kristiana Salmon, Steve Perrin, Rob Goldstein,Fernando Vieira.
注：本文代表一个权衡后的共识。文中所表达的观点并非组内所有研究人员的观点。
致谢
ALS破解组由ALS协会和运动神经元病协会赞助。
利益关系声明：作者们报告没有任何利益冲突。作者们仅对论文内容及写作负责。
参考文献（略）
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发表于 2016-4-25 00:27:04
发表于 2016-4-25 11:24:55
真长，不容易吧？辛苦了！
发表于 2016-4-25 12:23:23
