肌萎缩侧索硬化症的遗传学研究与未来憧憬

木易小小

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肌萎缩侧索硬化症的遗传学研究与未来憧憬

华西医院    李春雨

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       罕见病虽然发病率低，由于我国人口基数大，罕见病患者其实“并不罕见”，但病因复杂，临床表现多样，诊疗现状尚不乐观。值2023年10月13日-15日华西国际罕见病学术论坛（以下简称论坛）举办期间，本栏目特邀专访四川大学华西医院李春雨教授，阐述肌萎缩侧索硬化症（ALS）基因相关研究的进展。

, `% o! n& Z* ~+ B1 \) t; w2 b       ALS人群的基因研究视角

; i4 A& M2 Z$ V* }- A+ h3 t5 T       ALS是一种由运动神经元变性引起的毁灭性疾病，大多数患者在症状出现的2-3年内死于神经肌肉呼吸衰竭。虽然以散发性ALS病例居多，约10%的病例是家族性的，主要为常染色体显性。正如所有主要的神经退行性疾病一样，由于病因复杂，缓解疾病疗法仍不乐观。遗传因素导致的ALS患者往往更早出现临床症状。通过对ALS相关致病基因的检测与研究，可以深入了解这些基因型对应的临床表型，有助于疾病的精准诊断和预后判断，并为今后的基因治疗提供依据。

       全基因组关联研究(GWAS)通过测试基因组中成千上万的遗传变异，以找到与特定性状或疾病有统计关联的变异。基于GWAS探索ALS起病年龄的研究是华西医院团队在研项目之一，是风险位点研究和致病基因研究中的一个小项，初步已找到调控起病年龄的位点，后续计划针对相关位点进行药物研发，以期延缓ALS发病年龄。其他研究还关注到ALS的发病风险，希望找到中国人群ALS的发病风险位点，并针对其研究设计药物，为延长患者生存期、减少发病做些探索。以及针对ALS已知致病基因，也将通过人群队列研究进行确认，尝试寻找针对特定基因的干预策略等。
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* F7 j" u! H4 C' y       ALS的药物现状

       目前ALS仍无法治愈，国际上获批了几款药物，比如利鲁唑，包括其口服混悬液，在华西医院都可买到，还有依达拉奉注射液，这些药物在一定程度上延缓了ALS进展，延长了患者生存期，只是并没有能阻止疾病进展。今年反义寡核苷酸药物Tofersen由美国FDA批准上市，用于治疗具有超氧化物歧化酶1基因突变的肌萎缩侧索硬化，鞘内给药（通过脊髓注射），临床研究显示血浆神经丝轻链（NfL）的减少。NfL被称为神经科的“最强CRP”，可以实时反映神经轴突损伤并易于检测的生物标志物，是最具临床价值和应用前景的ALS生物标志物。

       基因治疗药物是ALS一个很有希望的方向，华西医院团队对ALS的研究很大一部分锁定在基因研究与疗法创新方向，相比国际研究，集中于中国人群去开展，涉及风险位点以及致病基因，进而筛选靶点，设计精准的靶向药物。基因治疗的优势在于有希望真正阻断疾病。由基础研究到药物临床研究是一个复杂而漫长的过程，需要集合医院团队甚至全国团队去推进。
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' w) s0 [/ C" u' P; m8 O6 F+ s- g  S       李春雨教授：副主任医师，四川大学华西医院。2017年毕业于四川大学华西临床医学院长期从事神经遗传变性疾病及运动障碍相关疾病的临床及研究工作。
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4 b7 r1 L, z( v3 Q9 o0 }       原文链接：李春雨教授：肌萎缩侧索硬化症的遗传学研究与未来憧憬


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