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在最近发表于《美国国家科学院院刊》（PNAS）的研究中，美国马里兰大学医学院(UMSOM)研究人员识别出UBQLN2基因突变导致肌萎缩侧索硬化症(ALS)的通路，该通路还可能是特定形式ALS相关痴呆的病因。这一发现有望为ALS治疗提供潜在新方法。 $ S8 r' ~' p+ i
ALS患者会逐渐丧失肌肉活动能力，导致呼吸和吞咽等基本功能问题。大约一半的ALS患者还会发展为痴呆。对ALS易感家族的遗传学研究表明，该病可能与基因突变有关。其中一些突变涉及UBQLN2基因，该基因负责调控对身体细胞中错误折叠的“垃圾”的处置。在此之前，研究人员尚未完全理解UBQLN2突变是如何干扰这一通路并导致ALS的。 - D5 F' _3 C+ z* S+ [" O
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UMSOM生物医学工程和技术中心(BioMET)解剖和神经生物学教授Mervyn Monteiro博士说:“我们描绘出了ubiquilin-2 (UBQLN2)基因突变破坏细胞用于丢弃垃圾的重要回收通路的过程。如果没有这种回收，错误折叠的蛋白质就会在神经细胞中堆积并产生毒性，最终毁灭细胞。这种破坏可能导致ALS等神经退行性疾病。”
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为了研究UBQLN2突变如何导致ALS，Monteiro博士的研究小组使用了人类细胞和UBQLN2突变的小鼠模型。该小鼠模型能够模拟携带这些基因突变的患者的疾病进展，在2016年发表于《PNAS》的研究中有所描述。可参考：美国ALS协会博客对UBQLN2小鼠模型的介绍和评论
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Monteiro博士的团队首先从人类细胞中移除UBQLN2基因，发现回收通路被完全阻断。然后，他们将正常基因或5种突变基因中的一种重新导入细胞。发现重新引入正常UBQLN2可以恢复回收通路，而所有5种基因突变都不能重新启动该通路。
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利用小鼠模型，Monteiro博士和他的同事概述了基因突变存在时回收通路中断的原因。他们发现，基因突变的小鼠体内名为ATP6v1g1的蛋白质水平下降。ATP6v1g1是一种“泵”的重要组成部分，而这种泵负责酸化细胞的垃圾容器，从而启动分解和回收过程。 & x0 _6 o2 H& E( m; h/ R3 \
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图：左图细胞拥有正常UBQLN2基因，红点显示细胞的“垃圾清除”过程。右图细胞基因突变，该工程被中断，毒性物质在细胞中积累
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Monteiro博士说:“我们的新发现令人兴奋，因为在阿尔茨海默病、帕金森病和唐氏综合征中也存在类似的酸化缺陷。提示修复该缺损不仅对治疗ALS有广泛意义，还可能影响其他神经退行性疾病的治疗。” ) c- z( a9 u: U) Z
马里兰大学医学院特聘教授Dean E. Albert Reece博士说：“Monteiro博士领导的BioMET研究团队在理解ALS发病机制的工作中取得了重要进展。这些工作为未来开发治疗和预防这种毁灭性疾病的措施提供了可能。” , ?) X% i: i, D# Z% L: e. Z% B
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发表于 2020-7-22 16:27:03
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