: `( v3 _$ {2 r8 T) G7 W+ L 由于大脑和脊髓中的神经细胞或神经元变性退化，不能再向肌肉发送信号，肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者将失去对肌肉的控制。之前的研究已经识别出突触处（信号从一个神经元跳转到另一个神经元或肌肉的位置）的问题可能导致了这种断开。但造成这些问题的原因尚不清楚。在最近发表于《EMBO Molecular Medicine》的研究中，杰佛逊·温伯格ALS中心（Jefferson Weinberg ALS Center）的科学家们识别出一种毒性蛋白积累并破坏神经传递的新机制。这一发现为了解如何维持ALS患者的神经-肌肉联系提供了基础，并可能引导寻找新的治疗方法。
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遗传性ALS病例背后的罪魁祸首常常是C9orf72基因突变，错误地指示细胞过度产生蛋白质的重复序列，即二肽重复蛋白(DPRs)。其中最丰富的是GA蛋白，它会聚合并逐渐产生毒性，杀死神经元。
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该研究共同高级作者、温伯格阿尔斯中心研究主任兼神经科学教授Davide Trotti博士解释说：“我们的德国合作者之前在小鼠模型中发现，在GA过度产生的地方，运动功能存在缺陷。但我们不知道GA在神经元中做了什么。”
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研究人员培养了大鼠运动神经元以便更仔细地观察GA聚合物。他们发现GA聚合物实际上是可移动的，在神经元内部移动，并沿着树突和轴突积聚。研究人员还发现，GA聚合物的存在会导致钙离子流入，扰乱神经元的电平衡。这种失衡会损害神经元检测和发送信号的能力。
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当检查负责从神经元向肌肉发送信号的突触机器时，研究人员发现，在皮氏培养皿中生长或培养的运动神经元中，突触囊泡相关蛋白2(SV2)有所减少。SV2能够调节神经递质的释放，而神经递质是神经元彼此之间以及和肌肉之间沟通交流的信号分子。
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SV2的减少导致神经递质的释放减少，阻碍神经元与肌肉的正常沟通交流。重要的是，在GA聚合小鼠模型的神经元-肌肉连接，以及C9orf72型ALS患者诱导多能干细胞(iPSCs)产生的运动神经元中，也发现了SV2的减少。
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该研究共同高级作者、温伯格阿尔斯中心主任兼神经科学教授Piera Pasinelli博士说：“研究结果表明，这些神经传递的损伤也会发生在患者的细胞中。
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“这有助于我们理解最终在患者中观察到的症状的基础。重要的是，它有助于识别GA没有被人为制造或过度表达的疾病相关系统中的靶点和机制。”
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利用遗传学工具，研究人员随后在培养的携带GA聚合物的运动神经元中重新填充了SV2蛋白质，发现突触功能恢复到正常水平。恢复SV2也降低了通常由GA聚合物导致的毒性，甚至防止了细胞死亡并延长了它们的生存时间。值得注意的是，SV2缺失和突触传递发生在毒性和细胞死亡之前，因此在这个时间窗口干预可能对减缓疾病进展非常有益。
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该研究第一作者、温伯格中心博士后研究员Brigid Jensen博士说：“我们已经表明，即使GA聚合物存在，补充SV2蛋白依然可以对抗这种蛋白质积聚的最有害影响。表明SV2是治疗这种遗传形式ALS的有前途的靶点。”
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Pasinelli博士说:“我们现在对促使这种毁灭性疾病中神经肌肉连接退化的因素有了更好的了解。”
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Trotti博士补充道:“未来的研究将有助于确定SV2能否延长C9orf72-ALS患者保持肌肉力量并减缓疾病进展。”
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发表于 2020-7-4 22:22:28
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