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在最近发表于《大脑》（Brain）杂志的研究中，多伦多大学科学家领导的研究团队发现，减少运动神经元的过度兴奋能够防止肌萎缩侧索硬化症(ALS)小鼠的神经细胞死亡，并显著延缓运动症状的发生。
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由于这一科学方法利用了两种已在人类中广泛研究的技术，研究人员谨慎乐观地认为，结合其他临床进展，这一结果可能指向潜在的人类ALS治疗方法。
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为了将信息传递到全身，神经元之间需要通过突触传导进行沟通交流，涉及到化学神经递质的释放和电活动。该研究共同作者、多伦多大学细胞与系统生物学系教授Melanie Woodin说：“这种沟通交流可能是兴奋性的，也可能是抑制性的。
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“兴奋就像汽车油门，抑制就是刹车。给油太多，会加速驶离公路，而刹车太多，则哪儿也去不了。所以，正确驾驶需要在两者之间找到平衡。”
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兴奋和抑制信号之间的平衡是保证健康人大脑正常运作的关键。但一些人可能丧失这种平衡，神经细胞开始比正常情况下发出更多的信号。
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这种现象被称为“超兴奋性”(hyperability)，常见于ALS患者大脑中受影响最严重的区域(控制运动的运动皮层)，也是导致不随意肌收缩、抽筋、过度反射和肌肉僵硬(痉挛强直)等症状的原因。
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在这些患者中，过多的神经元信号发射被认为是由于运动皮层中的一组抑制性细胞的活性大幅降低导致的。该组细胞名为小清蛋白-阳性中间神经元（parvalbumin-positiveinterneurons）。
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在新的研究中，该研究团队着手在ALS动物模型中探索增加这些中间神经元的活性能否降低运动皮层的兴奋性，并改善疾病症状。
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研究人员利用了神经科学中被称为化学遗传学（chemogenetics）的革命性技术。在该技术中，大分子，比如受体，被修饰为只有在与小化合物结合时才会被激活。这使得研究人员可以调整特定神经细胞中受体的激活，同时最小化治疗的副作用。
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在他们的研究中，这种受体只针对存在于运动皮层的中间神经元，并由名为氯氮平-N-氧化物(CNO)的小分子激活——尽管获批的抗精神病药物氯氮平也可以激活这种受体。
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研究人员首先使用了携带SOD1基因突变的ALS小鼠模型。在这些小鼠中，与接受CNO但缺乏受体的相比，在症状出现前接受CNO治疗明显延缓了运动症状，包括前肢和后肢功能、平衡和运动协调的丧失。
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在分子水平上，研究团队发现，与未治疗的ALS小鼠相比，激活这些抑制性中间神经元可以保护神经细胞的整体健康，并防止运动神经元的死亡。
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当使用病毒载体将受体递送给这些小鼠时，无论是在症状出现之前还是在症状出现时，结果都是相同的。症状出现时进行治疗与治疗患者的方法更为相似。
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图：化学遗传学挽救了实验室模型中围绕神经元的分子网络(粉红色)的健康状况(绿色)。科学家利用这项技术来延缓ALS症状的出现。
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在症状明显的动物中，抑制性中间神经元的激活不仅延缓了运动障碍的发生，而且还能帮助小鼠缓慢增重，最终延长它们的生存期。
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总的来说，研究结果表明，运动皮层的超兴奋性可能会导致ALS症状的发生和发展，而防止这种过度的运动兴奋可能是一种治疗ALS的方法。
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多伦多大学教授Lorne Zinman博士说:“这一减少皮层兴奋性的进展可能对治疗人类ALS产生重大影响。虽然还需要更多的研究工作，但这一进展显示了在阻止该病的道路上的巨大希望。”
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ALS Canada组织副主席DavidTaylor博士说:“上运动神经元的过度活跃可能是导致ALS的重要因素，Woodin教授的工作专注于一种刺激邻近神经元的新方法，这种新方法可以阻止这种不正常的生物学行为。
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“她在ALS模型小鼠中取得的结果令人兴奋，希望有朝一日能够成为一种在人类临床试验中得到验证的治疗策略。”
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发表于 2020-5-4 10:12:45
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