' G2 Y4 _1 O" U. y0 Q* w+ z 一项最近发表于《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）的小鼠研究发现，FUS蛋白质在维持神经肌肉接头（NMJ）正常功能和稳定性方面发挥作用，而该蛋白的突变似乎对运动神经元和肌肉细胞具有毒性，会导致肌萎缩侧索硬化（ALS）的特征。
: c) [6 n" w& W: l4 D: m
! d+ d: F5 q1 k! a/ x. v
虽然长期以来已知ALS患者的NMJ存在异常，但 “这是首次发现ALS相关基因直接参与NMJ的维护和稳定。” 研究人员写道。
* j. F7 x1 T" F# J3 |. w) O* R n
NMJ是运动神经元与肌肉细胞接触和沟通交流的部位。当神经元释放某些神经递质（主要是乙酰胆碱）时，它们会与终板区域肌肉细胞上的受体结合，最终向肌肉细胞发出收缩或不收缩的信号。
6 x% y" R2 _: w8 X1 I4 p1 ]8 ?
NMJ问题涉及包括ALS在内的许多疾病，但对这种联系背后的机制仍然知之甚少。在这项新研究中，研究人员检查了ALS小鼠模型中的NMJ，以更好地理解这种联系。
, L) i! B, x7 h% B O, Z8 r, v
具体来说，研究人员观察了FUS基因存在突变或者完全缺失该基因的小鼠。FUS提供制造同名蛋白质的指令，在5%的家族性ALS病例中发生突变，在1%的散发性ALS病例中发生突变。
. u0 q1 Q1 v5 ~
研究人员首先发现，在FUS突变的小鼠中，肌肉终板的大小减少约17%，而在完全缺失FUS的小鼠中，终板的大小没有受到影响。不过，两组小鼠的终板总数都较少，分别减少了33%和44%。
' U' R/ R4 T, ^( H8 T* d) Z
这一发现可能看似矛盾，但在FUS特定突变类型的背景下，它是有意义的。FUS蛋白通常被运输到细胞核，在调节基因转录（开启或关闭基因）方面发挥重要作用。
! i. R3 Z/ @( e" \/ m5 g
为了进入细胞核，FUS蛋白有一个信号序列——一种告诉细胞 “这个蛋白进入细胞核” 的代码。然而，突变FUS（小鼠和ALS患者）没有这些信号，所以它只能停留在细胞的细胞质中。研究人员发现，细胞质中含有这种蛋白质对肌肉细胞是有毒的，甚至比完全没有FUS蛋白质时的毒性还要大。
; \8 [' P% {& w2 g' H
研究人员随后更详细地观察了FUS在肌肉细胞细胞核中通常发挥的作用。与大多数其他类型细胞不同的是，肌肉细胞有多个细胞核，而位于终板正下方的细胞核会 “开启” 一组名为Chrn基因的特殊基因，这些基因产生乙酰胆碱受体。
" J4 {1 l2 S7 j5 s
& V5 n, r$ ~1 d6 H, e& ]- B7 ~
研究人员发现，没有FUS的肌肉细胞核 “开启” 这些基因的能力会受到损害，基本上无法感知来自神经细胞的信号。这个过程还依赖于另一种蛋白质，ERM（也被称为ETV5），它在“开启”Chrn基因中发挥作用。研究人员证明，ERM和FUS在生理上相互作用，为完成这个重要的功能而合作。
4 p9 ?/ R4 S* [7 _
研究人员在总结这些发现时写道：“我们发现FUS和ERM合作促进突触下（肌肉）细胞核内Chrn基因的转录。”
- y! h: J( q, ^+ B* I4 o
研究人员在ALS患者的细胞中验证了许多发现，这些细胞既有直接取自活检组织的肌肉细胞，也有生长自患者干细胞的细胞。例如，他们在这些细胞中发现了终板面积缩小和Chrn基因转录受损的证据。
, u" t0 m9 E* m
这些发现特别值得注意，因为ALS一般被认为是一种运动神经元疾病，而不是肌肉本身病变。然而，该研究结果提示，FUS在肌细胞中发挥之前未被识别的重要作用，对于ALS病理可能是重要的。
! g! `0 f: e* ?6 ~ J
研究人员总结道：“FUS-ALS小鼠和细胞模型中这种新的FUS功能受损表明，突变的FUS对骨骼肌的内在毒性可能导致了FUS-ALS患者的运动神经元病的死亡。”
8 I" j; [( Q, m Z9 N% Q8 h
5 W! u, X! I; D- c
发表于 2019-11-19 02:11:49
发表于 2019-11-19 02:31:59
发表于 2019-11-19 07:08:36
