2019年8月29日——一项最近发表于《EBioMedicine》的日本合作研究发现了一种新的肌萎缩侧索硬化（ALS）病理介质，可能对进一步理解导致这种神经退行性疾病的分子分解有重要意义。 2 k6 g8 o2 U9 w4 t I$ D9 W$ n# L
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这项研究由日本东北大学医学院神经病学系教授兼系主任青木正志（Masashi Aoki）领导，并与庆应义塾大学医学院生理学系教授冈野荣之（Hideyuki Okano）建立了合作，重点研究运动神经元中的异常行为。 X8 k# K( I3 C$ Y, w7 x7 q
运动神经元分布于大脑和脊髓。运动神经元细胞体上的树突能够接收来自另一个细胞的信号，然后将其以脉冲形式传递到轴突，以 “触摸” 肌肉纤维。该脉冲信号会告诉肌肉收缩或放松，但对于ALS患者，轴突分裂和分支异常。如果不与其靶点连接，轴突就会萎缩并丧失信息传递能力，无法再控制肌肉。
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图：Dendrites：树突，collect signals：收集信号，Axon：轴突，passes signals：传递信号，Myelin：髓鞘，Musclefiber：肌纤维，Neuromuscular junction：神经肌肉接头
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1993年以来，虽然已经识别出超过25个基因与遗传性ALS有关，但目前仍然不知道这种信息是如何被打断的。“不过，在ALS的所有致病基因中，FUS基因被证实位于轴突末端。” 青木说道。 2 @* J% b* k. e5 `$ U7 L. k
青木和他的团队从一名43岁的ALS患者身上获得了干细胞，并利用这些细胞对运动神经元轴突的基因图谱进行排序。 $ v$ W" M9 R1 t8 M/ V
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图：FUS突变ALS患者衍生的运动神经元中轴突形态异常，并伴有Fos-B失调 # ^2 g' B( N; h) ?% {: h8 a
他们发现，一个突变版本的FUS会引入青木所说的 “毒性功能获得”。它会鼓励另一种名为Fos-B的基因大量存在，这种基因会导致轴突分支。可以将轴突比作一条长满草的小路，如果有一个明确的起点和终点，道路就是清晰的。但如果有一个起点和多个终点，岔路太多，信号就很难抵达正确的终点。道路最终也会完全消失。 ; d& m x# n9 h
为了进一步测试Fos-B对运动神经元的影响，青木和他的团队开发了一种Fos-B斑马鱼模型，斑马鱼的大脑发育与人类惊人的相似。异常高表达的Fos-B基因会诱导运动神经元轴突过度分支。
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“这一结果表明，ALS相关基因突变导致轴突折射和变性退化，是该病最早的事件之一，可能成为有前景的靶点。” 青木说，同时指出这些结果是在正在发育的运动神经元中得到的，“我们需要更多的信息来阐明成熟运动神经元中的这一关系。”
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研究人员将继续研究他们的发现，深入探索Fos-B对成熟运动神经元的影响。
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