: p l+ f2 D p* q% ^: F 一项最近发表于《自噬》（Autophagy）杂志的研究表明，ATG7基因的失活与肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的发病有关。ATG7是控制自噬的基因之一，而自噬是一种细胞降解或回收受损或不再需要的成分的过程。
" [0 {7 A( S p1 H* h0 X& m
0 j$ C- a; C( H2 V
ALS和FTD的特征是TDP-43（也被称为TARDBP，一种通常结合并稳定RNA的蛋白质）逐渐在神经细胞的细胞质内积聚，伴随逐渐在细胞核内耗竭。
8 ]1 W9 _% k) Y1 Q4 P
研究人员解释道：“我们之前的研究表明，在ALS和FTD患者的大脑中，TARDBP抑制非保守神秘外显子（cryptic exons）的能力受到损害，提示其细胞核耗竭会促使神经变性退化。不过，因抑制神秘外显子失灵而受影响的关键通路尚未确定。”
|# }* A$ s0 J$ U$ D N
外显子是基因的编码序列，而基因则提供制造蛋白质的指令。神秘外显子是较小的外显子，通常不包括在用于生产蛋白质的最终模板中。
' g0 y9 e! o$ ~' N: F
在这项研究中，约翰霍普金斯大学医学院的研究团队使用了两种不同的ALS-FTD动物模型，探索神经细胞细胞核中TARDBP的丢失如何导致神经变性退化。
/ [" e2 I. J, m9 s' V& S! f- l
他们首先比较了缺少功能性Tardp基因（小鼠基因，相当于人类TARDBP基因）的小鼠肌肉细胞和神经元的转录组，“在不同细胞类型中受影响的共同靶点可能代表着TARDBP丢失的共同结果。”
# l1 }4 k! z& q; @. w+ @; N7 O
分析显示，两种细胞类型中的Atg7（小鼠基因，相当于人类ATG7基因）均有所下调（低表达）。该基因是自噬的主要基因调控因子之一。
' W& m+ w' S" D, s& w9 ]
在缺乏功能性TARDBP蛋白的小鼠和缺乏功能性TBPH蛋白（果蝇蛋白，相当于人类TARDBP蛋白）的果蝇中进行的实验显示：
1 b# E0 O* W% L: D3 p9 c
1. 两种动物模型都有进行性运动神经元变性退化和运动障碍，随年龄增长而恶化。
7 \1 g* ]2 k3 b7 ~ k4 d
2. 两种动物模型的Atg7表达水平均较低，自噬功能受损，后者得到运动神经元内存在大量自噬沉积物的证实。
. y" `4 u+ B/ a) M+ ^& t
4 B7 Z. z. E0 X
最后，他们发现，当在缺乏功能性TBPH蛋白的果蝇运动神经元中过度表达Atg7基因时，可以延长运动神经元的生存时间，减少果蝇运动缺陷。
" A" C* w- g) _8 K+ L8 q+ {& P
“再加上我们观察到ALS-FTD脑组织中ATG7的减少，这些发现确定自噬通路是TARDBP细胞核耗竭的关键效应因子，而TARDBP的细胞核耗竭会导致神经变性退化。此外，我们的发现将ATG7识别为开发治疗策略以减缓或停止ALS-FTD疾病进展的分子靶点。” 他们写道。
" |$ B" d4 t: M: Y% g% `# b P
“这项研究将有助于开发旨在激活细胞的噬功能的新型神经退行性疾病治疗方法。” 该研究作者之一、韩国大脑研究所（KBRI）高级研究员JeongYun-ha博士说道。
4 A1 ~+ I% `5 x% K* d" q1 c
# o/ ^0 C% f8 Q 
发表于 2019-8-14 00:44:09
发表于 2019-8-14 01:05:42
