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斯坦福大学研究人员识别出一个对肌萎缩侧索硬化（ALS）中毒性蛋白质形成至关重要的基因，并表明该基因如何为这种疾病的潜在疗法提供启示。
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2019年7月29日——ALS是一种使人衰弱的神经退行性疾病，几乎每名患者的大脑中都有一个明显的标志：毒性蛋白质团块。
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现在，斯坦福大学医学院的研究人员和他们的合作者们找到了一个关键基因，这种基因在损伤神经的蛋白质聚合物的形成中起着关键作用。他们还表明了如何抑制该基因的功能来控制有害蛋白质的产生。
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斯坦福大学医学基础科学教授、遗传学教授Aaron Gitler博士说：“我们知道这些富含蛋白质的聚合物是ALS的一个明显标志。新的发现使得我们能够更深入地研究这些聚合体是如何形成的，以及我们如何阻碍这一过程。”
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这种名为RPS25的基因负责编码一种细胞机器的一部分，这种细胞机器是制造以蛋白质为基础的黏性物质（gunk）所必需的，而该黏性物质则会在某些形式ALS中积聚并损害健康的神经元。Gitler和他的团队发现，当该基因的活性被实验性耗尽时——比如在酵母中，在ALS患者的神经元中，以及在果蝇中——致命蛋白质的水平全面下降了大约50%。
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该团队还测试了模拟亨廷顿病和脊髓小脑性共济失调的人类细胞中的RPS25功能。与ALS类似，这两种神经退行性疾病也存在标志性的蛋白质聚合物， Gitler实验室研究生Shizuka Yamada说道。抑制RPS25基因也有助于抑制这两种疾病中的坏蛋白质水平。
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Yamada说，虽然还处于早期阶段，但是抑制RPS25基因似乎是一个有前景的靶点，可以减少ALS中可见的破坏性蛋白质，甚至延长寿命，就像在ALS果蝇模型中降低该基因活性水平时所看到的那样。
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该研究的详细结果7月29日发表于《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）杂志，Gitler为资深作者，Yamada是第一作者。
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另一条路径
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ALS也被称为卢伽雷氏症，是一种杀死运动神经元的疾病，影响患者从梳头到呼吸的所有身体活动。ALS的发病与许多遗传因素有关，每个病例背后的根本原因并不总是相同的。然而，一个基因（C9orf72）往往是罪魁祸首。在ALS中，它含有一串错误地重复自身的DNA。
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这些DNA重复被转化成有害蛋白质，在大脑中堆积。随着蛋白质积聚，它们会干扰健康神经元，阻碍细胞正常功能。
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Yamada说，除了其毒性外，值得注意的是，这些蛋白质聚合物的制造不同于体内的其他蛋白质。“这些重复实际上根本不应该被制造成蛋白质。” 她说，“它们来自本不应该编码任何东西的DNA，但不知何故，蛋白质最终还是被制造了。”
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在普通的蛋白质形成过程中，核糖体（一种位于细胞内的分子机器）加工信使RNA（mRNA，包含基于DNA的遗传编码），并将其转化为蛋白质的原材料。这个过程被称为翻译，由mRNA中的一段表明核糖体从哪里开始翻译的代码启动。与正常mRNA不同的是，ALS相关DNA重复序列没有启动代码。
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“所以常规的翻译不会涉及到重复序列。” Yamada说道。但事实证明，一种被称为重复相关非-AUG翻译（RAN翻译）的非传统翻译过程，将ALS重复转化为破坏性的蛋白质体。
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给RPS25踩刹车
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RAN翻译的确切机制及其在人类生物学中的作用尚不清楚，但科学家们知道它仍然依赖于核糖体。为了更好地理解这个过程，Gitler和Yamada转向酵母，酵母是一种简单有机体，但包含人类细胞的主要蛋白质和通路。研究人员一次一个地降低单个酵母基因的功能，并监测其RAN功能。当受到抑制时，几个基因会影响RAN功能，但其中RPS25基因表现得尤为突出。该基因受抑制时，毒性蛋白质的产量下降了50%。
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研究人员还发现，当他们测试ALS患者源性神经元在没有RPS25的表现时，毒性蛋白质含量下降50%。
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“看到人类细胞中重复蛋白减少，我们真的很兴奋。” Yamada说， “当酵母生物学可以直接为人类生物学提供启示时，总是很酷的。” 由于这些细胞来自ALS患者，所以这项研究提供了可靠的线索，让我们可以了解ALS患者神经元对较低水平RPS25的反应。她说道。
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“通过基因组分析，我们可以看到ALS相关重复仍然存在，序列没有改变。” Yamada说，“改变的是核糖体的输出，重复序列没有那么频繁地被制造成毒性蛋白质。”
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图：AaronGitler与合作者们利用酵母、果蝇和ALS患者细胞进行实验，以识别一种与毒性蛋白质团块形成有关的基因，蛋白质团块是ALS的一个特征标志。
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切断细胞蛋白质制造机器的一部分听起来可能有风险，但事实证明，失效的RPS25基因不会破坏正常的蛋白质生产。而且，研究人员还表明，不活跃的RPS25基因不仅影响ALS重复，而且在亨廷顿病和脊髓小脑性共济失调的细胞模型中，功能失调的该基因同样能够阻碍错误蛋白质的产生。这两种神经退行性疾病具有与ALS类似的标志性蛋白质聚合物。
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向更复杂的方向发展
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最后，研究人员转向ALS果蝇模型，研究耗尽RPS25的总体影响。他们不仅发现毒性蛋白质水平有类似的下降，而且发现缺乏完全功能RPS25的果蝇寿命也得到延长。携带ALS突变和有功能RPS25基因的果蝇平均在第29天死亡，而携带ALS突变和少量RPS25基因的果蝇平均存活了38天。健康果蝇的平均寿命约为50天。
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Yamada说，这些发现很吸引人，但在开始将RPS25作为药物靶点之前，还有几项工作要做。现在，该团队正在研究更复杂的动物模型（比如小鼠）在没有RPS25的情况下会怎么样。
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“我们之前是修改果蝇的RPS25基因而不是完全移除它。” Yamada说，“完全没有这种基因的动物能否存活，是我们下一步工作的重要组成部分。”
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此外，Yamada说，她和Gitler仍在寻求对人类RAN翻译的总体图景更清晰的认识。“它只发生在神经退行性状态下吗？或者在健康人群中是否有更广泛的作用?”她说，“我们还不知道这些问题的答案，在把RPS25作为治疗靶点之前搞清楚这一点是至关重要的。”
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