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2019年5月20日——经过近5年的研究， ALS疗法开发学会（ALSTDI）本月在自然出版集团的《科学报告》（Scientific Reports）杂志上发表了重要发现。这篇论文介绍了一种可能性，即之前被认为是ALS驱动因素的SOD1蛋白质聚合团簇，实际上可能保护中枢神经系统（CNS）抵抗ALS进展。相反，研究结果提示可溶性错误折叠SOD1蛋白可能是突变SOD1介导的家族性ALS的真正疾病驱动因素。
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该研究首次在SOD1小鼠模型中证明SOD1蛋白聚合物的神经保护作用以及可溶性错误折叠蛋白的毒性作用，为ALS研究和药物开发提供关键见解。
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ALS TDI首席科学官Fernando Vieira博士说：“这些发现令人惊讶。很多人为此付出了大量的努力。”Cindy Gill发明了新的化验和测试方法，得以比较SOD1聚合物总量。James Phelan花费无数个小时进行大脑或脊髓解剖并测量样本。Neurimmune公司共享了研究所需的化验和抗体。同时ALS TDI体内团队在几年时间里不知疲倦地评估每种和每个小鼠模型的神经评分和疾病进展。这些贡献和整个ALS TDI团队的合作使得这项研究成为可能。
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研究
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长期以来，科学家们已经观察到，在ALS和其他神经退行性疾病中，异常的蛋白质团块（通常称为聚合物或内含物）会积聚在中枢神经系统的某些区域。长期以来，科学家们已经在家族性ALS（FALS）病例中发现了突变蛋白，即基因编码错误导致错误折叠和聚合的蛋白质。
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超氧化物歧化酶1（Superoxide dismutase 1），通常被称为SOD1，就是这些突变蛋白中的一种，见于约20%的FALS病例和2%的全部ALS病例。由于SOD1转基因小鼠的开发，这种蛋白在ALS研究中尤为重要。作为ALS动物模型，SOD1转基因小鼠使得科学家能够在模拟人类ALS症状的小鼠中研究疾病进展和药物疗效
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SOD1蛋白和一般蛋白质正常情况下是可溶性的。它们在细胞中通常要经历一个复杂的过程，通过这个过程被正确折叠，然后成对结合在一起形成功能性的SOD1二聚体，这种二聚体可溶于细胞质，类似于盐在水中的溶解方式。在这种可溶性状态下，SOD1二聚体在细胞周围移动以履行其正常功能。
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然而，当该蛋白质发生突变时，会明显更可能错误折叠，因此更可能聚合在一起。错误折叠的蛋白质不会形成可溶性二聚体对，而是倾向于形成各种大小的团簇。其中一些团簇很小，即使错误折叠也是可溶性的，但也有些生长成大于0.2微米的大的不溶性聚合物，这样的尺寸可以用显微镜或经过训练的肉眼看到（见图1）。
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图1： 非转基因小鼠腰脊髓腹角和表达突变人类SOD1的小鼠体内的人类SOD1的免疫组化和免疫荧光
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细胞能够处理一些错误折叠和聚集的蛋白质，试图将它们重新折叠为有用的蛋白质，或者可能将其分解回收氨基酸成分。但在ALS中，聚合的蛋白质团簇可能会“压倒”细胞的正常系统。聚合物可能太大、太多，导致细胞无法持续分解和回收所有的聚合物。
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我们知道这一过程中的故障是ALS中的重要因素，但SOD1小鼠模型中可见的ALS症状和SOD1不同变异（正常可溶性蛋白 vs. 可溶性错误折叠蛋白vs. 聚合的错误折叠蛋白，见图2）之间的确切关系之前一直不清楚。理论上，聚合的SOD1蛋白可能堵塞细胞轴突和树突，扰乱运动神经元的基本功能——就像大卡车可能阻塞交通一样。
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图2：中枢神经系统组织样本工作流程，用于测定可溶性人类SOD1、可溶性错误折叠人类SOD1和大于0.2微米的SOD1阳性聚合物
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但是ALS TDI最近的发现与蛋白质聚合物在细胞中造成最大问题的观点不一致。研究表明，拥有最多聚合SOD1蛋白的中枢神经系统和脊髓区域实际上是受该病影响最小的区域。不过，中枢神经系统中可溶性错误折叠蛋白（那些仍然小到足以被细胞质吸收的错误折叠蛋白）比例最高的区域，是受疾病影响最大、受ALS症状影响最大的区域。
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图3：SOD1G93A小鼠中枢神经系统中人类SOD1蛋白聚合物
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这些发现支持一种更新的假设，即 “可溶性错误折叠SOD1可能是ALS的疾病驱动因素”，而聚合的SOD1则通过让细胞处理其他功能，并在无休止地回收错误折叠突变蛋白的过程中休息一下，帮助对抗疾病。曾经被认为是ALS疾病驱动因素的聚合蛋白，实际上可能具有神经保护作用。
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影响
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SOD1蛋白突变和聚合只出现在20%的FALS病例和2%的全部ALS病例中。然而，在几乎100%的ALS和其他神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病中，都可以看到其他蛋白质的聚合。在识别SOD1蛋白聚合作用方面的任何进展都与更广泛地理解蛋白聚合有关，而且可能导致在ALS和神经退行性疾病更广泛的研究领域取得进展。
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这项研究的结果提示，应该降低开发那些旨在分解聚合蛋白质的方法的优先级。迄今为止，试图溶解聚合物的药物一直未能取得成果。通过激励蛋白质聚合，SOD1小鼠模型中的ALS进展可能会减缓，寿命延长，尽管这方面还需要更多的研究。
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此外，这些发现推动了对可溶性错误折叠蛋白作用的进一步研究。这类错误折叠的蛋白质在历史上一直较难发现，因为它们与正确折叠的蛋白质非常相似。不过， ALS TDI合作伙伴Neurimmune公司最近发现的新抗体使得这些可溶性错误折叠蛋白更容易识别，开辟了ALS研究的新途径
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发表于 2019-6-3 00:38:32
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