加州拉荷亚，2019年5月23日——在一项最新发表于《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigations，JCI）的研究中，来自桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所（SBP）的科学家们发现一种被称为membralin的蛋白质在肌萎缩侧索硬化（ALS）中扮演重要角色，同时发现一种增强membralin的基因疗法可以延长有症状小鼠的生存时间。 . q4 Q1 L9 R6 x. s1 p
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“ALS是一种毁灭性疾病，迫切需要新的治疗方法。不过，研究人员仍在努力解决一些基本问题：是什么导致ALS，又是什么导致其发展？” 该研究作者、加州大学圣迭戈分校临床神经科学教授John Ravits博士说，“这项研究为ALS的发病机制提供了重要的新视角，同时提供了潜在的治疗方向，这都是找到有效药物的关键最初步骤。” ; B1 m* i* S; G4 q# f* x
“我们的发现识别出一种ALS发病机理新的机制，并提示调节membralin拥有治疗ALS的潜力，” 该研究资深作者、SBP神经科学与衰老研究中心教授Huaxi Xu博士说，“这些见解有助于为开发可能减缓或阻止该病进展的潜在疗法提供启示。” 3 Z% ^* Y% O6 r5 U; A2 ?: X" Z5 h
Membralin发现于2002年，但至今仍是个谜。科学家们知道这种蛋白是被称为内质网相关降解系统的细胞蛋白质处理机器的一部分，Xu博士之前的研究发现该蛋白与阿尔茨海默病有关。为了更好地理解membralin在神经退行性疾病中的作用，他和他的团队创造出一种各类脑细胞（比如运动神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞）中都缺乏这种蛋白质的小鼠模型。 2 @( M6 J+ M1 j! Q/ W
“缺乏membralin的小鼠表型让我们感到惊讶，” 该研究第一作者、Xu实验室博士后研究员Lu-Lin Jiang博士说，“它们存在明显的肌肉损伤，反映出人类ALS的症状。这一发现尤其出乎意料，也是偶然的，因为之前的全基因组关联研究（GWAS）从未发现membralin基因是ALS的一个潜在元凶。”
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研究人员设计了一系列实验来进一步探索他们的发现，包括分析几种ALS小鼠模型，研究缺乏该蛋白的星形胶质细胞，以及分析患有和不患有ALS的人的脊髓样本。研究结果表明，一种被称为谷氨酸的神经递质积聚在缺乏membralin的星形胶质细胞外区域。已知过多的谷氨酸会杀死神经元，所以这一证据为ALS发病机理提供了线索。谷氨酸过剩是由谷氨酸转运体EAAT2下调驱动的。对ALS患者组织样本的分析确认，membralin和EAAT2转运体水平在人类疾病中有很强的相关性，而且两者都有所降低。
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作为该研究的一部分，研究人员还设计了一种能够提高membralin水平的腺相关病毒（AAV）。接受增强membralin的AAV治疗的ALS小鼠，生存期比没有接受治疗的小鼠长两周左右，表明增强membralin或相关蛋白有望成为潜在的ALS治疗方法。 # Z7 o, O2 p- l7 r# ]; T
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