原文标题：Cytokinetics公司宣布在AAN年会上介绍Reldesemtiv治疗ALS患者2期临床试验FORTITUDE-ALS的结果
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主要有效性分析显示试验没有达到统计显著性
Reldesemtiv所有剂量组患者的SVC和ALSFRS-R下降（幅度）均小于安慰剂组患者，随时间推移出现临床上有意义的差异
各治疗组早期停药和严重不良事件的发生率相似
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加州南旧金山，2019年5月5日——Cytokinetics公司（Cytokinetics,Incorporated）今日宣布：领导研究员、巴罗神经学研究所神经病学教授兼主席、亚利桑那大学神经病学教授兼执行主席Jeremy Shefner博士在费城美国神经病学学会（AAN）年会上介绍了Reldesemtiv（之前称为CK-2127107）治疗ALS患者2期临床试验FORTITUDE-ALS的结果。
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对于其主要终点（12周治疗后，缓慢肺活量（SVC）预测百分比从基线的改变）中预先规定的剂量-应答关系没有达到统计显著性（p=0.11）。ALSFRS-R和肌肉力量Mega评分（Muscle Strength Mega-Score）斜率的相似分析得出的p值分别为0.09和0.31。不过，reldsemtiv所有剂量组患者的SVC和ALSFRS-R下降（幅度）均小于安慰剂组，随时间推移出现更大的和临床上有意义的差异。
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虽然对主要和次要终点的剂量-应答分析在0.05的水平上没有达到统计显著性，但在合并剂量的事后分析中，接受reldesemtiv治疗的患者比接受安慰剂治疗的患者下降得更少。该试验显示出在不同剂量水平和时间点上有利于reldsemtiv的效果，12周时观察到的对主要和次要终点的效果是临床上有意义的。治疗12周后观察到的reldesemtiv和安慰剂之间在SVC和ALSFRS-R总分方面的差异，在最后一次给药4周后的随访中仍然明显。
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FORTITUDE-ALS中安慰剂组和治疗组之间早期停药、严重不良事件和临床不良事件的发生率相似。最常见的临床不良反应包括疲劳、恶心和头痛。安慰剂组患者早期终止试验的主要原因是疾病进行性（发展）；reldesemtiv治疗组患者早期终止试验的主要原因是基于胱抑素C（cystatin C）估计的肾小球滤过率（eGFR）下降，eGFR是一种衡量肾功能的指标。转氨酶升高和胱抑素C eGFR下降与剂量有关。
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“来自FORTITUDE-ALS的结果是我们看到的2期ALS临床试验中最令人印象深刻的之一，” Shefner博士说，“尤其值得注意的是，各治疗组观察到的对临床上有意义的终点的效果，具有一致性和持久性。”
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与安斯泰来制药公司（Astellas Pharma Inc.）合作，Cytokinetics公司正在开发reldesemtiv——一种新一代快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂（FSTA）——作为衰弱性疾病以及骨骼肌无力和/或疲劳相关疾病患者的潜在疗法。
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主要有效性终点和额外分析
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在FORTITUDE-ALS中，对SVC预测百分比从基线到12周改变的主要分析使用一种重复测量的混合模型（MMRM），以分别反映安慰剂、150毫克、300毫克和450毫克reldesemtiv剂量组的假定加权剂量-应答关系。虽然与安慰剂相比，所有reldesemtivtiv剂量均显示出SVC数值减少，但混合模型分析不是统计上显著的（p=0.11）（图1）。在事后分析中，当结合所有积极治疗组与安慰剂组比较时，试验显示SVC下降减少了27%（p=0.10）（图2）。
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图2：SVC从基线的改变（所有治疗组vs安慰剂组）
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在FORTITUDE-ALS中，安慰剂组SVC的下降速度比之前试验中观察到的要慢。在12周的试验过程中，预期安慰剂组患者下降约8.0个百分点，实际上下降了6.5个百分点。
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次要有效性终点：额外分析
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在事后分析中，FORTITUDE-ALS证明当结合所有治疗组与安慰剂组比较时，ALSFRS-R下降减少了25%（p=0.01）（图3）。ALSFRS-R主要测量患者日常生活活动表现，被认为是监管当局接受用于批准药物上市的指标。根据2010年美国东北ALS联盟（NEALS）对ALS临床医生的一项调查，受访者认为，导致ALSFRS-R下降斜率改变20-25%或更高的疗法具有临床上有意义的效果。
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图3：ALSFRS-R从基线的改变（所有治疗组vs安慰剂组）
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12周治疗后观察到的最大效果表现在ALSFRS-R中测量患者翻身、行走和爬楼梯能力的粗放运动区域（Gross Motor Domain）。与安慰剂组相比，reldesemtiv各剂量组对该区域评分的影响均是统计上显著的（150毫克组p=0.0004；300毫克组p=0.0158；450毫克组p=0.0065）（图4）。
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“虽然FORTITUDE-ALS没有达到主要终点，但我们对试验结果感到鼓舞，因为它们进一步验证了骨骼肌激活在治疗ALS患者中的潜力，” Cytokinetics公司研发执行副总裁Fady I. Malik博士说，“这项reldesemtiv的2期试验显示出剂量、终点和时间点方面的一致性效果，我们相信该结果支持reldesemtiv在进一步临床试验中朝着潜在注册的方向发展。”
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FORTITUDE-ALS：临床试验设计
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FORTITUDE-ALS是一项reldesemtiv治疗ALS患者的2期、双盲、随机、安慰剂对照、平行组、剂量范围研究。458名来自美国、加拿大、欧洲和澳大利亚中心的合格患者随机（1:1:1:1）接受150毫克、300毫克、450毫克的reldesemtiv或安慰剂治疗，每日两次口服，为期12周。主要有效性终点是12周时SVC预测百分比从基线的改变。次要终点包括reldesemtiv治疗患者肌肉力量（由手持式测力法测量）mega得分从基线的斜率改变；ALSFRS-R得分从基线的改变；治疗突发不良事件（TEAEs）的发生率和严重程度；研究期间reldesemtiv在取样时点的血浆浓度。
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此外，还将测量一些探索性终点，包括reldesemtiv与安慰剂比较对呼吸功能自我评估的效果，由患者在护理者协助下家中自行评估；通过对语言生成特性进行定量测量来评估疾病随时间的发展；通过对书写能力进行定量测量来评估疾病随时间的发展；还将评估reldesemtiv治疗组患者生活质量（由ALSAQ-5测量）从基线的改变。
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发表于 2019-5-8 02:59:42
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