一项由贝勒医学院和德克萨斯儿童医院简和丹•邓肯神经研究所研究人员领导的合作研究，增进了我们对肌萎缩侧索硬化（ALS）如何发生发展的理解。 % z6 T) |; z7 _! q8 I
ALS是一种致命的进行性神经肌肉疾病，其共同特征是细胞内蛋白质合成和降解之间的不平衡。当这种平衡被打破时，多余的废物会在细胞中积累，疾病就会发生。研究人员发现，导致ALS的突变ubiquilin蛋白无法调节溶酶体的功能，溶酶体是细胞的关键 “废物处理和回收中心”。 ) q1 x5 k% g" ?0 z; }! ^
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该研究发表于《自然•细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志，为ALS和额颞叶痴呆（FTD，一种大脑特定区域随时间推移而衰退的神经退行性疾病）提出了潜在新的治疗策略。
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“科学家们已经将编码ubiquilin的UBQLN2和UBQLN4基因中的突变与ALS和FTD相关联。尽管已知ubiquilin在各种生物过程中发挥着重要作用，但对于ubiquilin丢失如何导致进行性神经变性退化的机制还没有明确的理解，” 该研究通讯作者、贝勒医学院分子与人类遗传学和神经科学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员Hugo Bellen博士说道。
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为了理解这种联系，该研究第一作者、Bellen实验室研究生Mümine Şentürk在缺少ubiquilin基因的果蝇中进行了初步实验。这些突变果蝇表现出进行性年龄依赖性神经变性退化的体征，比如神经元功能受损、神经元死亡和异常溶酶体积聚增加。 5 w6 X! ~& ~" ]2 g
在包括神经元在内的所有细胞中，功能失调的蛋白质会被标记并送到名为蛋白酶体的复合体中进行处理。之前的研究表明，ubiquilins在这一过程中发挥着关键作用。不过，蛋白酶体清除过程中的缺陷并不能完全解释研究人员在这些突变体中观察到的神经元显著丢失，提示其他一些通路受到扰乱。 ; a) ]; O) n# }( q2 f
进一步的研究表明，在ubiquilin突变果蝇中，自噬——另一种参与多余或功能失调蛋白质处理的过程——似乎也存在缺陷。
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“这表明，蛋白酶体和自噬清除机制的联合失灵是导致功能失调蛋白质大量积累并最终造成这些神经元死亡的原因，” Bellen说道。
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自噬是一个多步骤过程。首先，被称为自噬体的囊泡吞噬受损的蛋白质。然后，自噬体与溶酶体融合，溶酶体也是一种囊泡，其酸性环境能够激活降解细胞废物的酶。因此，研究人员接下来着手确定在缺乏ubiquilin的情况下，自噬的哪一步骤受到了影响。 2 L- X( T6 l0 V* {
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“令人吃惊的是，我们发现在这些变异果蝇中溶酶体未被酸化，意味着消化细胞垃圾的酶不能被激活，导致废物积聚，” Şentürk说道。 " k8 O- g5 d1 b4 K
当研究人员使用酸性纳米颗粒喂饲果蝇以恢复其溶酶体内的酸性环境时，堆积的垃圾被清除，该过程的正常流程得到改善。
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“耐人寻味的是，我们在缺乏ubiquilins的人类神经元细胞中观察到同样的溶酶体降解缺陷，提示这些蛋白质在进化过程中在调节清除通路方面发挥着保守的作用，” Bellen说，“还需要进一步的研究来测试酸性纳米颗粒是否也能促进完好哺乳动物大脑神经元的生存。尽管如此，我们依然对这一策略在减少果蝇功能失调蛋白质积累方面的初步成功感到非常兴奋，因为它可能被潜在开发为一种治疗ALS和FTD的新型治疗方法。” 4 y7 M! I3 m$ B
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发表于 2019-2-27 01:28:54
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