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一项最近发表于《科学•转化医学》（Science Translational Medicine）杂志的研究报告，一种特异性结合到异常超氧化物歧化酶1（SOD1）的人源抗体，能够改善肌萎缩侧索硬化（ALS）小鼠模型的症状并延缓疾病进展。
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该抗体——alpha-miSOD1——可以被进一步开发作为SOD1错误折叠所致ALS的候选疗法。 6 ~* c- [$ w& t" {: y1 z, K
包括编码SOD1的基因在内的不同基因的突变可导致家族性ALS（FALS）。SOD1是一种抗氧化酶，在错误折叠的情况下会形成聚合物。这些聚合物会对运动神经元产生毒性，导致ALS。 R0 ^# q; o7 S
非突变的SOD1也可能被错误折叠并形成聚合物，导致散发性ALS，但这一过程的基础机制尚不清楚。 $ D9 }9 s' ] i4 o. ?7 v
特异性靶向错误折叠SOD1的抗体疗法在ALS小鼠模型中显示出积极结果。
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研究人员假设，健康人体内肯定会产生错误折叠的SOD1，但他们会自然产生靶向该有害蛋白质的抗体。因此，研究人员筛选了健康老年受试者的记忆B细胞（保存我们免疫系统记忆的细胞）库，寻找特异性结合错误折叠和聚合SOD1的人类抗体，然后生成alpha-miSOD1。 : D2 j& ~* I+ n1 G& R6 P
他们测试了alpha-miSOD1对121名ALS患者（23人FALS，98人SALS）尸检脊髓样本的作用，发现该抗体特异性结合到受影响运动神经元中的SOD1聚合物，但没有结合到健康受试者的样本或携带其他蛋白质突变的FALS患者样本。表明该抗体可以特异性结合到错误折叠的SOD1而不干扰正确折叠的蛋白质。 ( l0 [- O0 C k6 `
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研究人员测试了alpha-miSOD1对存在ALS样症状小鼠的作用，直接将其应用于大脑或者将其注射到外周血中，发现 “长期alpha-miSOD1抗体治疗能够减轻3种过表达突变SOD1的独立转基因小鼠模型的运动症状，并提高生存期。”
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“（在两种给药方式下）每周3mg /kg的alpha-miSOD1治疗是有效的，表明相对低浓度的alpha-miSOD1足以发挥治疗效果，” 研究人员写道。
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此外，与未接受治疗的小鼠相比，接受alpha-miSOD1治疗的小鼠经历更长的时间才会出现ALS症状，肌肉更强壮，肌肉质量丢失更少，在疾病最后阶段其功能性运动神经元的数量是未接受治疗小鼠的两倍以上。 ! j, C' v6 g8 k* A) a
“Alpha-miSOD1……减轻了3种ALS小鼠模型的运动症状，提高了生存期，支持将其进一步开发为SOD1错误折叠和聚合ALS患者的潜在疗法，” 研究人员总结道。
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发表于 2019-1-30 23:51:52
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