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一种阻断综合应激反应的获批药物，在对抗ALS和FTD的初步测试中表现出前景 & |- j6 c% L$ C
费城，2019年1月22日——C9orf72突变是遗传性肌萎缩侧索硬化（ALS）的最常见病因。携带C9orf72基因突变的ALS患者大脑细胞中存在该基因部分序列的成百上千个重复拷贝。在一项最近发表于《EMBO Molecular Medicine》杂志的新研究中，托马斯杰斐逊大学研究人员探索了是什么触发这些重复序列，最终导致患者产生与ALS、额颞叶痴呆（FTD）和其他神经退行性疾病相关的毒性蛋白质。研究发现，神经元的兴奋和应激会触发细胞内蛋白质的产生，而使用已知药物靶向这种应激反应可以减少毒性蛋白质产生。 5 B5 ~7 @* t, T+ r- a
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“理解毒性蛋白产生的触发因素有助于我们在实验室测试中探索能够阻断其产生的药物，” 该研究共同高级作者Aaron Haeusler博士说道。 9 j6 |( I8 ?1 H
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通过与共同首席研究员Davide Trotti博士和Piera Pasinelli博士合作，Haeusler和同事们测试了导致C9orf72中重复DNA序列激活并产生毒性蛋白质的原因。研究人员怀疑应激源（stressor）可能是触发因素，于是测试了许多导致神经元启动应激反应的制剂。事实上，其中许多还会引发毒性蛋白质的产生。研究人员还表明，神经元过度兴奋——类似于癫痫发作时的状况——也会触发蛋白质产生。 * J/ y5 k+ S: S
“细胞应激和过度兴奋最终会汇聚成综合应激反应（integrated stressresponse），” 该研究第一作者、Trotti实验室研究生Thomas Westergard说道。
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一旦综合应激反应被激活，就很难停止这些毒性蛋白质的产生。但是，对这种核心细胞机制的研究，让研究人员得以一窥可能阻断这种神经元损伤反应的具体方法。
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获批治疗抑郁症的药物曲唑酮（trazodone），已知对综合应激反应有部分作用。因此，研究人员在他们的疾病模型中测试了这种药物，发现它确实可以阻断含有重复突变的细胞模型中毒性蛋白质的产生。 2 x# n- R1 M) m1 i* w
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“这是我们合作向前迈出的重要一步，” Pasinelli博士说，“从识别 ‘致病应激压力’ 到测试可能有用的药物，协同合作使得我们能够加快研究进程。ALS是一种复杂的异质性疾病，需要这种合作研究方法，每个实验室都贡献自己的专业知识来填补缺口，并以一种系统而高效的方式来拼接这个复杂谜题。” : D5 y4 Q. }% P$ A, J5 M% s
研究人员目前正在扩大研究，以筛选其他可能比曲唑酮效果更好的分子。 ) ?# X& B5 Y& w: t
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