9 A G# C/ x7 t& }" Z5 L 一项最近发表于《Acta Neuropathologica Communications，ANC》的细胞研究提示，卵巢癌和乳腺癌药物RARP抑制剂可能用于治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）。
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研究人员发现，试验性PARP抑制剂veliparib（ABT-888）能够有效减少实验室培养细胞中的TDP-43聚合物，并能够防止小鼠脊髓神经元死亡。
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TDP-43蛋白质聚合物是ALS的标志之一，存在于95%以上的患者中。不过，TDP-43并不是这些聚合物的唯一组分，研究显示这些聚合物中也存在其他蛋白质，包括那些涉及应激反应的蛋白质。 ' A) V6 k+ G1 {' R
应激反应蛋白被认为是ALS的潜在参与者。在细胞和小鼠模型中对它们进行操纵已经被证明可以减少疾病迹象。但它们是疾病的结果还是疾病的积极参与者仍有待明确。
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PARPs是一种涉及应激反应的酶，通过将聚合物PAP添加到靶点蛋白质来参与信号通路。研究人员之前表明，PAR可能增加细胞中TDP-43的积聚，导致细胞模型中的ALS相关特征。 . Q& A7 }4 T4 c0 g4 V
在新的研究中，研究人员在细胞和动物模型中考察了两种最重要PARPs——PARP1和PARP2——的作用。
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通过查看27名ALS患者（中位年龄59岁）和16名健康对照者的脊髓组织，他们发现，大部分ALS患者（89%）运动神经元细胞核中的PAR升高，而在健康对照者中该比例为19%。 7 G" w) N; S% v
然后，研究团队在实验室培养的细胞内诱导TDP-43在细胞质中积聚。他们还通过基因工程使细胞承受压力，诱导TDP-43的累积。 & d$ M) D' _( f: w! ]9 }
在这两种情况下，与没有接受治疗的细胞相比，veliparib治疗显著减少了TDP-43累积。
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Veliparib是一种阻断PARPs活性的分子，已经或正在进行治疗肺癌、乳腺癌和卵巢癌的临床研究。其他PARP抑制剂，比如Lynparza（奥拉帕尼）和Zejula（niraparib），被批准用于治疗某些癌症。
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研究人员还在实验室中培养了大鼠运动神经元并诱导TDP-43过度生产，以促进聚合物形成。这种方法导致神经元死亡，但veliparib治疗能够显著减少神经细胞死亡。
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“我们的研究表明，ALS脊髓运动神经元细胞核中的PARP-1/2被激活。使用PARP-1/2抑制剂Veliparib治疗可以减少哺乳动物细胞细胞质中应激压力诱导的TDP-43积聚，” 研究人员写道。
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虽然将PARP活性和TDP-43联系在一起的机制仍有待解决，但这些发现提示，veliparib和其他已经上市的PARP抑制剂，可能被研究作为ALS治疗方法。 0 X! s9 E: G9 P5 m$ p
“我们认为PARP家族是ALS治疗中应该进一步探索的领域，” 研究人员总结道。 8 ?' e0 k0 U5 _" v" c8 a8 }) X: k
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发表于 2018-10-1 23:27:27
发表于 2018-10-2 01:35:49
