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一项最近发表于《自然·医学》（Nature Medicine）的临床前研究发现，获批治疗帕金森病的药物Requip（罗匹尼罗，ropinirole）可能成为肌萎缩侧索硬化（ALS）的潜在疗法。
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大部分ALS病例（90-95%）被认为是散发的，只有5-10%的病例是遗传的，或者说是家族性的。大多数ALS病例的散发性质导致难以建立该病模型、难以识别致病基因和潜在治疗性化合物。
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因此，虽然已经发现十几个基因中的突变会导致家族性ALS，比如SOD1、TDP-43和FUS基因，但散发性ALS的病因很大程度上依然是未知的。
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不过，越来越多的证据指出，散发性ALS和非SOD1家族性ALS之间存在着一些共同特征，提示抑制这些共同特征的化合物可能代表着适用于广泛ALS患者的新型治疗药物。
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日本研究人员通过建立散发性ALS模型，评估了所选择化合物在各种ALS病例中的治疗效果。
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他们从诱导多能干细胞（iPSCs）生成了运动神经细胞。这些iPSCs衍生自32位散发性ALS患者的已分化细胞，可以生成体内任何细胞类型。
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这些细胞能够在体外模拟患者的遗传和临床多样性，这使得它们成为散发性ALS的成功细胞模型。
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“我们清楚地证明，iPSC技术能够生成精细的疾病模型，这些模型可以精确反映遗传性疾病甚至散发性疾病的临床特征，” 研究人员写道。
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研究人员在非SOD1家族性ALS模型中分析了超过1000种获批药物的疗效、严重副作用和穿过血脑屏障的能力，发现Requip是最好的潜在疗法制剂。
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Requip是一种抗帕金森病药物，可以替代大脑中的多巴胺。多巴胺是神经细胞之间至关重要的化学信使，最近的研究表明，多巴胺是运动神经细胞功能的调节因子。
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研究人员将Requip添加到散发性ALS模型，发现它可以抑制大部分模型中的细胞死亡、异常蛋白质聚合和神经细胞萎缩，以及氧相关损伤性分子的产生。
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大多数应答Requip的散发性模型表现出与TDP-43和FUS家族性ALS模型相似的特征，而那些没有应答的模型则拥有与SOD1家族性ALS模型更相似的基因表达谱。SOD1家族性ALS模型也对Requip无应答。
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这些发现强调了Requip治疗广泛家族性和散发性ALS病例的潜力。
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对Requip所诱导基因活性改变的额外分析表明，涉及到炎症-脂肪降解-和多巴胺相关通路。
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研究结果支持使用这种方法来生成散发性ALS模型，从而更好地理解特定ALS病例背后的机制，并识别新的候选疗法。
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研究团队表示，这种方法可能也适用于其他神经退行性疾病，比如帕金森病和阿尔茨海默病。
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发表于 2018-9-23 13:55:54
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