截止2019年初，将有3项试验帮助为ALS患者开发反义疗法，这是2004年美国ALS协会一项大胆投资的结果，当时这项技术是全新的。作为强调反义技术的系列文章的第二部分，我们与该领域的先驱Don Cleveland博士进行一次访谈。（第一部分可参考：反义技术：早期投资产生实质性影响） ' R$ P; i+ G6 y; }1 D# c& T$ ]
Cleveland博士是加州大学圣迭戈分校路德维格癌症研究所教授。自2004年以来，他一直与ALS协会合作，开发基于DNA的设计师药物（designer drugs）以沉默ALS基因，称为反义基因沉默或反义技术。
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1999年，ALS协会和美国神经病学学会共同授予Cleveland博士著名的Sheila Essey奖，以表彰他对研究做出的重大贡献。由于在神经退行性疾病研究中的诸多成就，包括在ALS动物模型中建立反义疗法，他最近获得了2018年生命科学突破奖300万美元的奖金。（可参考：Don Cleveland博士荣获2018年生命科学突破奖） $ D, A, _* Y& n4 m* s8 X7 N% c
他与我们讨论了这一重要的基因沉默技术，该技术目前靶向遗传性ALS基因，并可能未来应用于非遗传性（散发性）ALS。
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“我为神经退行性疾病开发设计师DNA药物（现在经常被称为反义技术）的工作，曾经被几乎所有人认为是注定会失败的，但在ALS协会的持续支持下，这些工作已经导向有望帮助ALS和其他神经退行性疾病患者的临床试验。”——Don Cleveland博士
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问：谢谢你接受我们的访谈。ALS协会对你的反义技术工作做出了怎样的贡献？
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答：ALS协会对设计师DNA药物技术的独家支持始于2004年，当时这种方法的有用性遭受普遍质疑。14年后的今天，该技术已经为治疗4种疾病的临床试验提供了动力，包括在ALS患者中进行的两项试验。现在人们已经转变了观念，认为这些基因沉默方法可能广泛适用于人类神经系统疾病，尤其是ALS。
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ALS协会居功至伟，因为他们从一开始就进行了投资，并在后续十多年里持续投入。这一投资催生了两项基因沉默试验，针对两种最常见的遗传性ALS病因——C9orf72和SOD1（以及治疗脊髓性肌萎缩、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默病等的额外试验）。
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展望未来，设计师DNA药物方法高度适合于维持一种在散发性ALS中丢失的蛋白质的合成，我们刚刚证明这对于神经再生——也就是修复被ALS损伤的神经元——至关重要。
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ALS协会的支持对我的工作产生了革命性的影响。得益于冰桶挑战的捐款，ALS协会能够加倍投资于靶向C9orf72的设计师DNA药物。C9orf72是最常见的ALS遗传病因，该药物可能在2018年秋季进入临床试验。
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问：还有哪些项目是由ALS协会支持并对ALS领域产生重大影响的？
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答：截止2018年底，ALS协会的支持将推动3项新的ALS基因沉默试验，包括SOD1反义、C9反义和腺相关病毒（AAV）递送的反义。这包括：
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1. 开发一种设计师DNA药物（反义技术）治疗最常见的遗传性和散发性ALS病因——C9orf72基因突变。临床试验预计将于2018年秋季启动。
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2. 开发在神经系统内通过AAV递送的基因沉默疗法。AAV是一种全能型病毒，可以被设计用于递送基因疗法。这种方法使得一次性治疗能够抑制SOD1中的ALS致病性突变。临床试验预计将于2019年第一季度启动。
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3. 开发一种改进的AAV递送方法，以沉默整个脊髓和大脑中运动神经元的任何靶点基因。通过这种方法，有潜力在疾病刚刚发生后通过应用我们的疗法来消除运动神经元病的进展。
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我们很高兴ALS协会拥有超越短期方法的视野，他们对反义技术的支持是前瞻性思维的一个范例！
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发表于 2018-9-10 01:33:38
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