依达拉奉：第26届ALS/MND国际研讨会Alzforum报道系列三

尘雾

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    Alzforum是一家创立于1996年的新闻和信息资源网站，致力于帮助研究人员加速发现和推进阿尔茨海默病及相关疾病诊疗手段的开发。

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       在2015年12月11日至13日于奥兰多召开的第26届ALS/MND国际研讨会上，科学家、神经学家和ALS患者群体很兴奋地听到关于治疗运动神经元病的临床进展。与会者思量着脊髓性肌萎缩（spinal muscular atrophy，SMA）基因疗法试验初步但积极的结果——可能打开ALS类似基因疗法的大门。他们听到了已经完成和正在进行的依达拉奉（edaravone）试验新闻，该药物可能延缓某些ALS患者的病情发展。他们还听到了缓解语言和吞咽问题的疗法信息。还有基础科学方面的进展，更好地理解致病蛋白质如何在细胞间散播蔓延，同时研究人员介绍了解释一些遗传性ALS风险的新基因变异。

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自由基清除剂依达拉奉（Edavarone）延缓ALS发展？

      2016年1月8日——在2015年12月11日至13日于奥兰多召开的ALS/MND国际研讨会上，日本冈山大学Koji Abe描述了来自两项3期试验的结果，要点是依达拉奉（一种清除细胞毒性氧自由基的药物）可能帮助部分ALS患者（患者子集）。第一项试验没有发现治疗益处，但在第二项试验中，Abe和同事们发现，症状轻微的患者子组在依达拉奉治疗下似乎衰退减慢。第二项试验于2014年完成，日本监管部门因此在2015年6月批准依达拉奉静脉输注用于治疗ALS。

       荷兰商人Bernard Muller在会议上谈到他被诊断为ALS后促进疾病研究的努力，他希望正在欧洲测试的依达拉奉口服制剂能够获得（与日本静脉输注制剂）类似的益处。与会者讨论了Treeway（Muller的制药公司）2015年12月10日宣布的1期积极结果（可参考：Treeway公司宣布TW001一期ALS试验积极数据）。现在，Treeway公司计划进行 2/3期研究。

       英国运动神经元病协会Brian Dickie表示，他对依达拉奉结果中的“疗效提示（hints of efficacy）”持“谨慎乐观”态度。

       依达拉奉最初由三菱制药公司开发，也被称为MCI-186。该药2002年在日本被批准用于治疗脑卒中，随后在中国和印度有了仿制版本。医生使用该药来清除自由基和保护脑梗塞后的神经元。这种小的有机化合物能够中和脂质过氧自由基和过氧亚硝基，防止它们损伤血管和大脑中的神经元。

       Abe和同事们想知道该药是否也可能在ALS中保护运动神经元。在啮齿动物模型中，它延缓了病情发展并保持运动神经元的数量。

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       在会议上，Abe描述了他在依达拉奉ALS试验中的工作。从针对15位ALS患者的非盲、2期研究开始，60毫克每日输注治疗两周，每月重复治疗，为期6个月。ALS-FRS（ALS功能评分量表）测量反映治疗似乎延缓了患者的症状发展。参试者在试验前6个月平均下降近5分，而在接受依达拉奉治疗的6个月里（平均）下降2分。此外，患者脑脊液中3-硝基酪氨酸（3-nitrotyrosine，氧化应激标记物）下降到几乎无法检测的水平。

       基于这些初步结果，Abe和同事们开始第一个随机、双盲、安慰剂对照3期研究（Phase 3 study）。研究人员招募了205位ALS病情相当温和、能够独立生活的患者。所有患者症状出现都在3年之内，用力肺活量为70%预测值或者更高。所有患者都符合标准的ALS诊断准则。研究医生将一些患者分类为临床确定或临床很可能的ALS，多个身体部分存在上和下运动神经元变性的症状。其他的被分类为临床很可能-实验室支持的ALS，意味着这些患者临床症状更少，比如仅仅一个身体部分存在问题，但他们的ALS诊断得到实验室测试的支持，比如肌电图和神经影像排除了其他可能的诊断。

       开始治疗前，研究人员对参试者进行了12周的监控。在这段时间里，所有参试者的ALS-FRS都有下降，范围1到4分，表明他们的ALS病情在恶化，潜在的治疗效益将是可测量的。在这项研究中，121人接受依达拉奉输注，104人接受安慰剂治疗。结果令人失望：治疗组和对照组ALS-FRS都平均下降大约6分。

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       由于ALS研究人员最近已经开始怀疑某些治疗可能只对特定患者子组发挥功效，Abe和同事们想知道试验中的患者子组是否可能获益。对数据的重新分析发现，病情更温和的患者子组从依达拉奉治疗中获得“小但有意义的益处”。这些患者基于临床症状被诊断为确定或很可能的ALS，但他们的疾病发生在两年或两年以内，用力肺活量为80%预测值或更高。他们在ALS-FRS中12个类别中每项都至少得2分，说明各方面身体功能都没有完全丧失。

       患病时间更长、肺活量更低的临床确定或很可能的ALS患者没有从依达拉奉治疗中获益。奇怪的是，表面上最温和的患者子集——临床很可能-实验室支持诊断的ALS患者——也没有获得益处。研究人员在会议上没有解释为什么只有一些患者对治疗有应答。

       这些日本研究人员发起了一项新的3期试验（Phase 3 trial），集中于获得临床益处的患者，即临床上很可能或确定的ALS、用力肺活量为80%预期值或更高、病程最多两年。Dickie和其他研究人员在会议上称赞日本科学家没有简单地相信因果分析（post-hoc analysis），而是再次在患者子集中进行测试。这次Abe和同事们招募了137人，随机接受依达拉奉或安慰剂治疗24周。治疗组ALS-FRS得分下降5分，而安慰剂组下降7.5分，统计上显著的差异，Abe报告。该药物已经获批在日本上市，研究人员将继续监控其效果，揭示其能否延长生存期。

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       Forbes Norris MDA/ALS研究中心Robert Miller评论说，Abe描述的患者子集似乎相当奇怪——病情足够温和，患者还可以自己生活，但却又发展到符合高层级诊断标准的程度。他们可能是病情快速发展的患者，Miller在给Alzforum的电子邮件中推测，或着是早期传播到多个身体部位的特定疾病版本。

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       在这一患者子组中的疗效暗示，早期治疗将是最有益处的，他说。“理想情况下，包括对生存状况进行评估的更长期的研究将是非常可取的”Miller说。“不过，ALS是一种可怕的疾病，（现在的）这些结果对我而言是相当令人信服的对疾病发展有益的影响。”尽管如此，他对于需要重复输注的成本和保障还是有些担心。

       Muller希望能够解决这方面的问题。Muller是在一次去日本的旅途中首次听说依达拉奉。他的公司，Treeway，正在开发该药物的口服制剂，这将更方便对ALS的长期治疗。在两个1期研究中，健康志愿者使用多个剂量，ALS患者使用单剂量。Treeway公司首席执行官Inezde Greef告诉Alzforum。根据公司的新闻发布，该药物似乎是安全而耐受性良好的。虽然Treeway公司没有提供数据来与静脉输注制剂直接比较，但de Greef表示，充足数量的口服药物进入了血液。该公司计划在2016年开始一项2/3期试验。运作至少一年，并且包括生存期结果。

       Muller描述了ALS诊断如何促使他运用自己的商业技能来筹集资金和进行研究，与会者起立鼓掌向他致敬。他的其他项目包括全球测序项目Project MinE，目前拥有7000个ALS基因组。他呼吁患者和药物开发者之间建立更多的合作，加快药物概念和最终获批之间的进程。“患者的声音应该始终内嵌入这个过程中”他说道。

       本文翻译自：http://www.alzforum.org/news/conference-coverage/does-free-radical-scavenger-edavarone-slow-als

       相关内容：田边三菱RADICUT获得韩国治疗ALS的进口和销售许可

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木易小小

好长的一篇，辛苦辛苦

木易小小

基因疗法？
"他们还听到了缓解语言和吞咽问题的疗法信息",这是最最关注的地方

四哥

谢谢

尘雾

木易小小 发表于 2016-1-11 06:38
基因疗法？
"他们还听到了缓解语言和吞咽问题的疗法信息",这是最最关注的地方

  O' c$ T3 Q7 V/ H哈哈，基因疗法和延髓症状的在之前的一、二里

木易小小

尘雾 发表于 2016-1-11 22:06
5 e  G9 b. j5 o( M9 a哈哈，基因疗法和延髓症状的在之前的一、二里

  K1 e* l* _! R9 T. y

霏尔

辛苦了
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尘雾

木易小小 发表于 2016-1-12 07:01

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