原文标题：流氓蛋白可能成为一些ALS/FTD病例的基础
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2018年8月20日——肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种攻击大脑和脊髓中运动神经元的神经退行性疾病，会缓慢剥夺患者的行走、说话、呼吸和吞咽能力。有些ALS患者还会发展出额颞叶痴呆（FTD），这种疾病会破坏一组完全不同的脑细胞——皮层神经元——导致患者人格改变和其他问题。
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这两种疾病的遗传形式都可以追溯到与大脑中RNA结合蛋白TDP-43异常积聚有关的基因突变。在一项最近发表于《eLife》的研究中，哥伦比亚大学和纽约基因组中心的研究人员发现，TDP-43和至少3种其他RNA结合蛋白在没有突变的ALS和FTD患者中似乎会出现相似的 “暴走”。他们的发现表明，遗传性ALS和FTD的主要形式可能与更常见版本（散发性）的ALS和痴呆症共有相同的分子基础。
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“事实证明，如果你分析RNA结合蛋白的生化特性，你会发现不仅是TDP-43，还有其他一些蛋白质同样出现扰乱，” 斯坦福大学遗传学教授Aaron Gitler说，他在同一期《eLife》上讨论了这项研究，“这是我们如何看待这些疾病的一个新概念——不仅是TDP-43疾病，而且是RNA结合蛋白疾病。”
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正常情况下，TDP-43蛋白质帮助控制信使RNA的表达，从细胞核内部控制基因行为。但是在几乎所有ALS患者和一半FTD患者的脑细胞中，这种蛋白质积聚在细胞核外，最终形成足以在显微镜下观察到的大团块。不过，导致这种积累的原因尚不清楚。
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图：研究人员发现，在因ALS和/或FTD离世的患者的脑细胞中，存在大量无功能hnRNP H和至少3种RNA结合蛋白的团块。左图可见脊髓运动神经元中鲜红的hnRNP H，右图为健康神经元。
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在2011年发表于《神经元》（Neuron）的两项具有里程碑意义的研究中，研究人员识别出导致大部分遗传性ALS和FTD病例的基因突变。在9号染色体的一小部分，该突变似乎会导致一段通常仅重复几次的DNA片段成百上千次地重复。研究人员推测，像TDP-43这样被设计为粘附到自身和类似蛋白质的RNA结合蛋白，会附着于这些重复并放弃它们的基因表达作用，最终导致脑细胞退化和死亡。
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在一项2016年发表于《eLife》的研究中，Erin Conlon（当时是哥伦比亚大学研究生）领导的研究团队表明，该突变会触发另一种RNA结合蛋白hnRNP H形成破坏基因表达的类似团块。与TDP-43不同的是，这些团块在很大程度上是肉眼不可见的，但可以通过生化测试测量。
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基于无突变患者（代表着大多数ALS和FTD病例）也可能存在类似模式的直觉，Conlon和同事们在新的研究中分析了50位因ALS和/或FTD离世的患者的大脑。令他们惊讶的是，在超过一半的大脑中，他们发现大量生化不溶性的hnRNP H和其他3种RNA结合蛋白——TDP-43、FUS和hnRNP A1——表明全部停止对基因表达的调节。
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“RNA结合蛋白控制基因所产生的蛋白质数量，” 该研究资深作者、哥伦比亚大学分子生物学教授James Manley说，“当这些聚合物围绕在在一起时，这个过程就会严重出错。”
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许多问题依然存在，包括在没有突变的情况下，是什么导致RNA结合蛋白最初的失控。另一个谜题是为什么运动和皮层神经元表面的蛋白质会受损，而其他脑细胞却能幸免。
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神经元可能特别容易遭受毒性蛋白质聚合的影响，因为与其他细胞不同，它们不能分裂或被替代，但这并不能解释为什么运动和皮层神经元特别敏感，Conlon说道。Conlon现在是洛克菲勒大学博士后研究员。
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尽管还需要进一步研究，但这项研究提示，血液测试或其他无创检测ALS和FTD的方法可能很快就能实现。研究结果还表明，ALS至少有两种形式——一种RNA结合功能被破坏，另一种则涉及未知的机制。
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“我们的数据表明，我们或许能够从ALS患者中区分出一个亚群体，” 该研究共同作者、神经病学教授、哥伦比亚大学欧文医疗中心埃莉诺和卢伽雷ALS中心主任Neil Shneider博士说，“这可能导向一种治疗干预，对这些患者进行选择性治疗。”
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发表于 2018-8-22 01:08:28
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