+ r* r( K; W: u) f0 u! ^5 Y 在最新发表于《自然•通讯》（Nature Communications）的研究中，研究人员发现TDP-43的积聚会导致肌萎缩侧索硬化（ALS）患者神经细胞中的RNA不稳定。导致能量和蛋白质生产中断，并最终导致细胞死亡。
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ALS是一种进行性神经疾病，负责控制随意肌的运动神经元逐渐退化和死亡，导致肌肉无力萎缩。 5 F6 E6 G3 a$ L5 Z
额颞叶痴呆（FTD）包含一组神经紊乱，影响大脑的额叶和颞叶，而这些区域通常与性格、行为和语言有关。FTD患者会出现从性格急剧变化到丧失语言能力的一系列症状。
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几乎一半的ALS患者会出现严重的认知改变，比如冲动行为和言语障碍，类似于FTD患者。此外，ALS和FTD还有另一个共同的关键特征：TDP-43的异常积聚。TDP-43是一种通常在神经细胞内结合并稳定RNA的蛋白质。 5 o. s: [% b6 o; K/ C* R4 V( ?" z
由DNA序列构成的基因被转录成RNA分子。反过来，RNA分子被用作制造蛋白质的模板，而蛋白质在细胞中执行各种功能。
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尽管之前的研究已经表明在ALS和FTD疾病模型中存在异常数量的RNA，但研究人员尚不清楚这是否是RNA分子的生产或降解中的损害导致的。 . e: O/ n8 t) M
为了理解RNA稳定性在这些疾病中是否受到影响，研究人员使用Bru-seq和bruch-seq技术对衍生自ALS患者的细胞进行了研究，这两种创新技术允许研究人员分析RNA分子的生产和稳定性。 9 O# N5 z; ?" W3 {% |; T
通过这种方法，他们发现RNA分子的稳定性存在严重异常，这些RNA分子编码的信号通路组件涉及到能量（线粒体RNA）和蛋白质（核糖体RNA）生产。
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值得注意的是，在迫使细胞产生过量的一种人工形式的TDP-43后，他们观察到了同样的趋势，提示RNA结合蛋白在RNA不稳定中扮演重要角色。当研究人员分析ALS和FTD患者的尸检样本时，这些发现也同样成立。 ( k7 {' X( Z# w4 }
总之，这些观察结果表明，TDP-43在神经细胞中的积聚会促进RNA不稳定，可能会使产生能量和蛋白质的重要机制陷入困境，最终导致细胞死亡。
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研究人员希望这些发现能够帮助产生新的治疗策略，以恢复这些疾病中的RNA稳定性。
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“综合我们的观察，这些数据证实了相关治疗策略的前景，这些策略旨在通过防止RBP（RNA结合蛋白）隔离、RNA颗粒的破坏和RNA不稳定性，来恢复RNA内稳态（平衡）。我们预计，这样的策略如果成功，将不仅能改善RNA内稳态，而且还能防止ALS、FTD和相关疾病特征性的神经元丢失和蛋白质沉积，” 作者们写道。 8 L3 O N9 Y. p6 X$ x9 I7 f
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发表于 2018-8-18 02:03:55
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