2014年以来，“冰桶挑战” 提高了人们对运动神经元病（MMD）的认识并募集到迫切需要的研究经费。在进行疗法研究的同时，我们首先需要知道是什么导致了它。
MND影响每10万人中的2人，全球范围内约有42万患者。它发生在全世界所有的国家，没有基于种族、民族或社会经济地位的区别对待。
MND是一组疾病的统称，在这些疾病中，控制肌肉的运动神经元进行性死亡。运动神经元是大脑和脊髓中允许我们移动、说话、吞咽和呼吸的细胞，通过将指令从大脑发送到肌肉来执行这些功能。
运动神经元可以分为上运动神经元或下运动神经元。其中上运动神经元位于主要大脑区域，并投射到脑干和脊髓中；而下运动神经元位于脑干或脊髓中，并直接支配肌肉。
正常情况下，上运动神经元将信号传递到下运动神经元，指导它们开展运动。下神经元随后向肌肉发出信号，控制正常的运动。当信号在通路的某个点中断时，会影响肌肉收缩和运动的能力。
MND可以部分通过上或下运动神经元是否变性退化和死亡而进行划分。最常见的MND——肌萎缩侧索硬化（ALS）或卢伽雷氏症（Lou Gehrig’s disease）中——上和下运动神经元都受到影响。其他类型的MND可能只会影响其中一类运动神经元，每个类型的症状会有轻微不同。
图：美国棒球运动员卢伽雷30多岁时被诊断为ALS，这种特定类型的MND后来被称为卢伽雷氏症
上运动神经元病变会导致肌肉僵硬（痉挛强直）、肌肉无力和夸张的腱反射，比如膝反射；但如果受影响的主要是下运动神经元，那么肌肉将不再受到神经支配，导致它们无力和萎废（萎缩），还会发展出无法控制的抽搐（肌束震颤）并失去它们的反射性反应。
如果两者都受到影响，症状通常会从失去抓握能力、语言含糊或行走时步履蹒跚而轻微开始。随着运动神经元继续死亡，疾病会扩散蔓延，影响所有受中枢神经系统控制的骨骼肌。这会导致身体双侧肌肉无力和萎缩。
肌肉会变得痉挛强直、抽筋，并表现出无法控制的抽搐。在75%的患者中，控制言语、吞咽和咀嚼的面部和咽喉肌肉也变得无力和萎废，导致言语含糊不清或进食困难。随着时间推移，该病会扩散到横膈膜和胸部肌肉，导致患者无法在没有机械支撑的情况下呼吸，最终死亡。
MND的症状因人而异，病情发展的速度也会有很大的不同。不过，在所有病例中它都会发展。对于大多数患者而言，疾病发展会相当迅速，大部分会在症状出现后2到5年内离世。只有20%的患者能够生存5年，10%能够生存10年，5%能够生存20年或更长时间。今年3月离世的著名理论物理学家斯蒂芬•霍金在21岁时获得诊断，和MND共同生活了55年。
尽管已经提出了多种假说，但大部分MND病例的病因依然未知。这是目前全世界的主要研究领域。
遗传病因
少量MND病例（5%-10%）是从家族遗传的，可以归因于特定的基因突变或DNA序列的改变。据估计，大约60%与家族性MND相关的基因已经被识别。对于大部分MND基因而言，遗传一个突变基因的拷贝就会导致疾病。
1993年发现MND中的第一个基因突变，被称为 “SOD1”。SOD1突变约占10-20%的家族性MND病例（和1-2%的散发性病例）。虽然尚不明确该基因中的改变如何导致MND，但它被认为具有毒性属性，会损伤大脑细胞，并最终导致运动神经元死亡。
另一个与家族性MND有关的重要基因是 “C9orf72”，该基因于2011年发现，是最常见的MND遗传病因。该基因中的突变占家族性MND的25-40%（和散发性病例的7%）。该基因还被证明占另一种神经退行性疾病额颞叶痴呆（FTD）病例的25%。
该基因的DNA编码中包含异常的重复，被称为重复扩张。健康人有30个这些重复，而MND、FTD患者或MND-FTD合并患者则有数百甚至数千个重复。但该突变如何致病仍然存在争论，研究人员已经提出了几种潜在机制，还需要进一步研究。
除了这两个重大基因发现外，还有若干其他基因发现，比如NEK1、TDP-43、FUS和UBQLN2等，它们导致的MND病例数量相对较少。
然而，需要注意的是，基因突变在大部分MND病例中发挥的作用较小。虽然5-10%的病例是家族性的，存在明确遗传联系，但其他90-95%的病例是散发性的，可能是由遗传危险因素和环境变量的复杂相互作用导致的。
年龄和性别
多年来，研究人员对可能促使MND发病的非遗传因素进行了广泛的研究，并总结了若干潜在病因。MND的主要危险因素之一是年龄增长。MND在40岁之前是罕见的，散发性和家族性MND的平均发病年龄分别为58-63岁和40-60岁。
男性比女性更有可能罹患MND，但原因尚不清楚。
生活方式原因
许多MND的生活方式危险因素也已经浮现出来。吸烟已知会增加MND发病风险，一项研究表明，吸烟者被诊断为MND的可能性高42%，而前吸烟者的风险则高出44%。
某些饮食因素，比如更高的抗氧化剂和维生素E摄入，至少在一些研究中被证明可以降低MND风险。
有趣的是，较高的身体素质（physical fitness）和较低的体重指数（BMI）与较高的MND风险相关联。卢伽雷的诊断致使科学家们推论，剧烈的体力活动和过度的肌肉使用可能会促使MND发病。
虽然这方面的证据并不一致，但已经表明职业足球运动员中MND的风险增加，而且MND患者的剧烈体力活动水平较没有MND的人高。不过，其他因素也可能导致这种关系，比如反复头部外伤。反复头部外伤是另一种据称的MND病因。
许多职业也被发现与MND风险增加相关联，包括电气工人、农民、油漆工和军事人员。其他在工作过程中暴露于电磁场、某些化学物质、杀虫剂和重金属（比如铅、锰、铁和硒）的人，也面临风险。
尚不清楚暴露于这些毒素如何可能导致MND发展，而且并非该领域的所有研究都一致表明会增加风险。这些毒素暴露研究的另一个问题是许多都依赖于自我报告，个人不得不回忆他们过去的暴露。这可能导致记忆偏差，患者更可能报告过去的接触，从而导致风险的过度膨胀。
其它疾病
暴露于病毒也被认为是MND的潜在病因。例如，脊髓灰质炎病毒可以感染运动神经元，并可能与这些神经元随后的衰弱相关联。
逆转录病毒，比如HIV，也被证明与MND的发展有潜在的联系。
除了病毒之外，其他医学疾病也可能与MND风险增加相关联。I型糖尿病与风险增加3倍相关联（不过II型糖尿病与MND风险降低有关）。
与其他神经退行性疾病，比如阿尔茨海默病和帕金森病相一致的是，炎症增加最近也引起了人们的注意，将其作为一个MND潜在病因。一项研究表明，在MND中，被称为巨噬细胞的炎性细胞会吞噬运动神经元。
发表于 2018-6-21 01:10:09
发表于 2018-6-21 02:40:03
