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来自Project MinE、GenomicTranslation for ALS Care、Answer ALS、纽约基因组中心（NYGC）ALS联盟、CReATe Consortium、Target ALS Postmortem Tissue Core、美国国立卫生研究院（NIH）和其他机构的研究人员们参与了这一大规模的合作项目，ALS协会的支持和资助也为该基因的发现做出了贡献。
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参与这项研究的所有合作伙伴是如何一起高效工作的？
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ALS科学界的共同目标是增进我们对该病的认识，并最终开发治疗方法。为这一合作研究做出贡献的每个成员都是这样做的，他们的参与促进了我们对ALS的理解，每个新的发现都使我们距离总体目标更近了一步。
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你论文最重要的发现是什么？为什么重要？
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识别导致ALS的常见通路是疗法开发所必不可少的。对于人类ALS相关基因的研究通常有助于揭示这些通路。我们的论文将KIF5A识别为一种与ALS发展相关联的新基因。
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KIF5A在神经元内的功能是在轴突内运输材料，也就是所谓的轴突运输。轴突通过轴突运输将信息传递到不同的神经元或肌肉。神经元通常沿着轴突运输材料，以保持神经细胞的信息流动，并维持整个神经元的健康。
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KIF5A通过类似于缆车运送人的形式来促进轴突运输，沿着轴突中被称为细胞骨架的绳缆运输物质。细胞骨架是一种复杂的相互连接的细丝网络，帮助赋予细胞形状并组织它的各个部分。
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细胞骨架相关基因的列表越来越长，现在KIF5A中的突变也加入其中，这加强了细胞骨架缺陷在ALS中的作用。类似地，轴突运输的缺陷和细胞骨架的改变是ALS患者的一个标志性病理特征。
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此外，KIF5A介导RNA和RNA结合蛋白的运输。因此，它提供了另一个可能涉及ALS的通路——RNA加工。RNA是制造蛋白质的指导手册，在RNA被制造成蛋白质之前，需要以多种方式被修饰或加工。
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之前已经在SPG10患者中识别出KIF5A突变，SPG10是一种罕见的遗传性痉挛性截瘫（HSP）。有趣的是，SPG10/HSP突变位于KIF5A蛋白质的起始端附近，改变了单个氨基酸的组成。KIF5A蛋白质的这一区域与细胞骨架结合，类似于缆车连接绳缆的钳扣。
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与此相反，ALS突变会导致KIF5A蛋白质在其另一端被缩短，意味着没有制造出完整的KIF5A蛋白质。KIF5A蛋白质的这一区域与货物结合，类似于缆车的座位区。
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这些观察表明，KIF5A中突变的功能域决定了患者的临床特征，导致不同但又相互重叠的神经退行性疾病。
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携带KIF5A突变的家族性（遗传性）ALS患者表现出明显更长的生存期，平均近10年，而典型ALS患者的生存期则是2-3年。
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你们的论文对ALS研究领域和ALS群体有什么影响？
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首先，对任何新基因的识别都将进一步加深我们对ALS主要致病通路的理解。正如上面所提到的，KIF5A中的突变加入到越来越多的细胞骨架相关基因的行列中，加强了细胞骨架缺陷在ALS中的作用。因此，以细胞骨架为靶点可能是治疗干预的一种方法。
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其次，新基因的识别为开发新的ALS动物模型提供了机会，而新的模型能够促进对疾病的进一步研究，并能够成为测试新型治疗方法的平台。
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再次，由于KIF5A不同结构域的突变决定了HSP与ALS的不同临床表型，我们可以利用这种观察来进一步研究这些不同但相互重叠的神经退行性疾病是如何发生的。
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最后，虽然KIF5A突变在ALS中是罕见的，但临床筛查可能有助于确认诊断结果。此外，我们的研究结果表明携带KIF5A突变的ALS患者生存期更长，这具有临床意义。
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目前正在进行什么研究，接下来如何推进对KIF5A基因的理解？
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我的实验室已经启动了几个步骤，以更好地了解KIF5A蛋白质的截断如何导致ALS，以及KIF5A蛋白质起始端附近的单个氨基酸改变为什么会导致HSP/SPG10。这些步骤包括与杰克逊实验室CathleenLutz博士合作开发携带ALS或HSP中KIF5A突变的小鼠模型。
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此外，我们正在从携带KIF5A基因突变的ALS和HSP患者中开发诱导多能干细胞（iPSC）。iPSCs拥有胚胎样多能状态，允许它们分化成任何类型的细胞，包括运动神经元。
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在小鼠和细胞培养中理解这些突变所导致的差异和共性，将进一步加深我们对ALS和HSP病因的理解，并最终促进治疗方法的设计。此外，我们正基于在表达突变KIF5A的细胞中观察到的缺陷来开发药物筛选化验。
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KIF5A突变与家族性（遗传）和散发性（非遗传）ALS都有关联吗？
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我们识别出两种类型的KIF5A突变，这些突变会促进家族和散发性ALS。
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在家族性ALS病例中，我们识别出的突变会导致KIF5A蛋白缩短，意味着没有制造出完整的KIF5A蛋白质。在散发性ALS中，我们观察到KIF5A蛋白质中单个氨基酸的改变。
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氨基酸是蛋白质的构筑模块。当氨基酸发生改变或改变蛋白质的长度时，蛋白质成分就会发生变化，这可能会影响蛋白质的功能。
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KIF5A基因如何遗传？
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SPG10/HSP和家族性ALS中的KIF5A突变似乎以常染色体显性方式遗传。
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发表于 2018-5-15 00:42:48
发表于 2018-5-15 08:49:54
