2018年3月16日——我们最近采访了雪城大学（Syracuse University）生物与化学助理教授Carlos Castañeda博士。得益于ALS冰桶挑战捐款，美国ALS协会通过全球研究项目资助了Castañeda博士。 & C+ X% x0 C. k3 L
Castañeda博士和我们谈到他最近发表于《分子细胞》（Molecular Cell）的重要发现。他的研究探索了细胞降解通路，并重点关注于ubiquilin-2（UBQLN2）——一种与ALS相关联的 “梭子蛋白质”（shuttle protein）。重要的是，这项工作进一步将蛋白质质量控制通路的失调与ALS疾病状态联系起来。可参考：Molecular Cell：研究人员距离理解ALS疾病机制更近一步 5 w$ q& }" E( m0 H; f
你在这篇论文中着手回答什么问题？
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我们实验室旨在理解ubiquilin-2（UBQLN2）蛋白质如何与ALS相关联的分子基础。UBQLN2中的突变会导致小比例的家族性ALS病例，但野生型和突变型UBQLN2存在于ALS患者运动神经元的尸检包含物（蛋白质团块）中，有时伴随其他ALS相关蛋白质，比如TDP-43和hnRNPA1。
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作为分子生物物理学家，我们想要研究UBQLN2的结构和动力学。我们发现，在生理条件下，UBQLN2在试管中分离成含有蛋白质的液体液滴（液-液相分离），而且UBQLN2被召集到细胞中的应激颗粒。这两项发现是许多ALS-相关蛋白质的新兴共同特征，尤其是RNA结合蛋白。
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应激颗粒是压力诱导的、动态的蛋白质和RNA无膜集合。应激颗粒功能障碍与ALS和其他神经退行性疾病有牵连。关于UBQLN2位于应激颗粒中的发现是独一无二的，因为UBQLN2不是RNA结合蛋白，而是一种与维持细胞内蛋白质质量控制通路有关的蛋白质。
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你的论文对ALS领域有什么影响？
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在与J. Paul Taylor博士（圣裘德儿童研究医院）和HeidiHehnly博士（纽约州立大学北部医科大学）的合作下，我们发现了UBQLN2相分离，而且发现UBQLN2是细胞内应激颗粒的一部分。重要的是，我们还发现，将UBQLN2与泛素（ubiquitin）和聚泛素（polyubiquitin）结合，液滴会被消除。 8 W& w$ }% w/ r9 I! T& M
在细胞内某个蛋白质生命结束时，该蛋白质会被聚泛素标记为降解，并由UBQLN2之类的梭子蛋白质引导到蛋白质质量控制通路。这种细胞降解通路很像细胞中的垃圾处理系统。
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我们预测UBQLN2的相分离行为使它能够被召集到应激颗粒中。在那里，UBQLN2可以和聚泛素标记的蛋白质（进行降解的蛋白质）相互作用。然后UBQLN2可以把这些被标记的蛋白质从应激颗粒中取出，引导到蛋白质质量控制通路并最终降解。
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我们还预测，这一通路的功能障碍会导致与应激颗粒有关的蛋白质的不适当清除，并会促进细胞包含物（的形成）。重要的是，我们的工作进一步将蛋白质质量控制通路的异常调节与ALS疾病状态相联系。
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接下来如何进一步推进这个项目？ 4 v' v$ t6 h1 w5 b6 H
我们下一步要做的是确定UBQLN2中的ALS相关疾病突变是否会影响其液滴在试管和细胞中的行为。我们还计划测试UBQLN2和其他ALS相关蛋白质之间的相互作用如何调节UBQLN2相分离，以及这些相互作用如何调节细胞中的应激颗粒动力学。 * n$ s2 D/ [9 Q* E Q; Q; i% `) U5 E
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发表于 2018-4-16 23:09:53
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