原文标题：新的ALS基因指出细胞骨架在疾病中的作用
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2018年3月21日——由麻省大学医学院John Landers博士和美国国立卫生研究院（NIH）衰老研究所Bryan Traynor博士领导的国际研究团队，识别出KIF5A是一种与肌萎缩侧索硬化（ALS）相关联的新基因。这一发现作为封面文章发表于《神经元》（Neuron）期刊，推进了对ALS病因的理解并进一步揭示轴突中细胞骨架缺陷是该病的一个常见因素。同时指出细胞骨架（cytoskeleton）作为新药开发的潜在靶点。
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“识别ALS的常见致病机制对于疗法开发是至关重要的，” 神经病学教授Landers博士说，“轴突运输缺陷和细胞骨架变化是ALS患者的一个病理和遗传特征。那些有潜力稳定或修复细胞骨架的治疗方法，为我们提供了开发药物的靶点，这些药物将能够同时治疗家族性和散发性ALS。”
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ALS是一种影响大脑和脊髓中神经元的进行性神经退行性疾病，患者将逐渐丧失发起和控制肌肉运动的能力，通常在诊断后2到5年内完全瘫痪和死亡。10%的ALS病例是家族性的，源于遗传缺陷；其余90%的病例则被认为是散发性的，或者没有家族史。不过，遗传因素有可能直接或间接导致更大比例的ALS病例。
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与其他突变相比，携带KIF5A突变的ALS患者生存期要长得多，诊断后能够生存约10年。
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轴突是从神经元发出的长而细的神经纤维，将电脉冲和其他蛋白质形式的信息传递到附近的肌肉细胞。构成轴突的结构（称为细胞骨架）中的缺陷，会损害神经元与这些细胞沟通交流的能力。这个功能和细胞骨架中的相似缺陷已经牵扯到几个导致ALS的基因。
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KIF5A在神经元内发挥功能，在轴突上上下运输材料物质，这一过程被称为轴突运输。KIF5A类似于 “缆车”，沿着轴突细胞骨架中的 “缆绳” 移动，运输材料。如果没有KIF5A，就无法运输那些应该被运输的材料。
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“细胞骨架相关基因突变的列表越来越长，现在KIF5A中的突变也加入其中，进一步强化了细胞骨骼缺陷在ALS发病机理中发挥作用的证据，” Landers解释说。
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KIF5A还能介导RNA和RNA结合蛋白的运输。这样一来，KIF5A可能还与另一个被认为涉及到ALS发病机理的通路相关联——RNA加工。
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研究人员之前已经在一种罕见形式的遗传性痉挛性截瘫（HSP）患者中识别出KIF5A突变。导致HSP的突变靠近KIF5A蛋白质的起始处，这个区域负责与细胞骨架结合。相反，ALS突变则会导致KIF5A蛋白质末端被截断，这样就无法制造完整的蛋白质。
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KIF5A基因是通过全基因组搜索ALS风险发现的，比较了超过20800个ALS病例和59800个对照者的基因组。此外，研究人员还独立地对1138个家族性ALS病例和19494个对照者进行了 “罕见变异负担分析”（rare variant burden analysis）。两种方法都将KIF5A识别为与ALS相关联的新基因。
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Landers和同事们接下来不仅要更好地理解KIF5A蛋白的截断如何导致ALS，还要研究KIF5A蛋白质起始处附近单个氨基酸的改变为什么会导致HSP。这将包括开发ALS或HSP突变新型小鼠模型，此外，来自ALS和HSP患者的诱导多功能干细胞将被用于进一步探索这两种突变产生的差异和共性。最终的目标是促进这些疾病治疗方法的设计。
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发表于 2018-3-22 20:44:02
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