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Alzforum是一家创立于1996年的新闻和信息资源网站，致力于帮助研究人员加速发现和推进阿尔茨海默病及相关疾病诊疗手段的开发。 3 r0 ^: E3 T( `( B7 B" J
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在2015年12月11日至13日于奥兰多召开的第26届ALS/MND国际研讨会上，科学家、神经学家和ALS患者群体很兴奋地听到关于治疗运动神经元病的临床进展。与会者思量着脊髓性肌萎缩（spinal muscular atrophy，SMA）基因疗法试验初步但积极的结果——可能打开ALS类似基因疗法的大门。他们听到了已经完成和正在进行的依达拉奉（edaravone）试验新闻，该药物可能延缓某些ALS患者的病情发展。他们还听到了缓解语言和吞咽问题的疗法信息。还有基础科学方面的进展，更好地理解致病蛋白质如何在细胞间散播蔓延，同时研究人员介绍了解释一些遗传性ALS风险的新基因变异。 ( X' X% w( J t/ h7 M
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2015年12月23日——ALS患者现在拥有更多的选择来处理一组令人痛苦的延髓（球部）症状。这些症状包括因球状脑干神经变性退化而导致的语言、吞咽困难和流涎。脑干运动神经元控制头部、颈部和面部肌肉。在2015年12月11日至13日于奥兰多召开的ALS/MND国际研讨会上，科学家们介绍了来自两项临床研究的有希望的结果。拉荷亚神经病学研究中心（Center for Neurologic Study）Richard Smith介绍了药物AVP-923（商品名为Nuedexta）与安慰剂比较对延髓症状的改善；肯塔基大学Edward Kasarskis提供了处理过多唾液（口水）问题的另一种选择，报告唾液腺放射疗法被证明是有效而安全的。 ' y6 K3 Q1 _, f' } U& ?6 p# G
当ALS侵犯脑干，它会造成面部肌肉比如舌头萎缩。患者的语音会变得沙哑或含糊，使他人难以理解，很多患者还会完全丧失说话能力。吞咽食物和唾液会变得困难，如果患者伴随难以支撑头部和无法闭合嘴巴的问题，往往会导致流涎，虽然ALS患者的唾液分泌量并不比正常人多。这是令人沮丧的，Kasarskis指出，患者可能不得不使用围嘴。另外，无法吞咽唾液意味着一天会丢失1.5公升的水，存在脱水风险。
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Smith发现，一种已经用于治疗假性延髓情绪（pseudobulbar affect）的药物，具备治疗上述3种延髓症状的潜力。假性延髓情绪是脑干运动神经元病的另一个症状，在ALS和其他疾病中都可能发生，由于控制情绪反应的神经回路出现问题，患者会不自觉地笑或哭（强哭强笑）。Nuedexta于2010年获批用于治疗假性延髓情绪，主要成分是右美沙芬（dextromethorphan，sigma-1受体激活剂和NMDA受体拮抗剂）。Nuedexta还包含奎尼丁（quinidine），奎尼丁能够延缓右美沙芬的分解，使其保持在血液中的活性。科学家们也正在针对阿尔茨海默病患者测试Nuedexta治疗躁动的效果。 & s" L6 K* H# d- i$ A0 |6 ]0 H1 {
科学家们并不确定右美沙芬如何对抗假性延髓症状，但sigma-1受体会防止蛋白质在内质网中的积聚，保护细胞免于蛋白质应激压力而导致的凋亡。Sigma-1基因中的突变涉及青少年ALS和相关额颞叶痴呆。 + g8 ] W* T! l% k1 @/ |9 K
Smith最初给存在情绪症状的ALS患者使用Nuedexta。他注意到，患者报告延髓症状有所改善。为了进行客观评估，Smith和同事们招募60位ALS患者进行一项2期试验（Phase2 trial）。一半患者接受Nuedexta治疗，另一半接受安慰剂治疗，为期一个月。然后，在两周的“洗脱期”之后，两组患者进行交叉，进行第二个月的治疗。 - l+ S! ~" N' I; R7 d- K$ l# L
为了评估药物，研究人员使用了包括21个子项的神经研究中心球部功能量表（Center for Neurologic Study Bulbar Function Scale，CNS-BFS），该量表要求患者通过关于语言、吞咽和流涎的子项对自身功能进行评价，具有高度敏感性和特异性。没有问题的人得分是21分，情况最糟糕的得分是105分。在这项主观量表评价中，Nuedexta治疗组平均得分显著优于安慰剂组。 - Y) @/ c2 f3 [1 y. d
无论患者是否存在情绪症状，该药物都会发挥功效。不过，大约1/4的参试者没有反应。Smith不确定为什么会这样，也不知道Nuedexta如何改善延髓症状，尽管他怀疑益处来自于该药对sigma-1受体的作用。 ' K/ m: n! L3 P4 {8 e0 R
该研究共同首席研究人员、麻省总医院Merit Cudkowicz很高兴看到来自ALS试验的积极结果，毕竟ALS试验的好消息是罕见的。Cudkowicz已经开始给延髓症状患者开具Nuedexta处方。她预计该药物将带来很多益处，因为大多数ALS患者迟早会出现延髓问题。 $ r) r/ {2 p# W0 P) I5 S e3 v
杜克ALS门诊Richard Bedlack表示，在了解到该试验的结果后，他也已经开始给更多他的患者开出Nuedexta处方。“这是非常令人兴奋的”他说，并指出之前医生没有疗法来缓解语言和吞咽困难。
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“这些结果是很有希望的，值得进一步研究”Kasarskis补充道。他的介绍只关注于一个延髓问题——流涎。Cudkowicz说这是最难治疗的ALS症状之一。通常，医生会使用抗胆碱能药物进行治疗，但并非对所有人都有作用，而且会有不适的副作用，比如眩晕和便秘。医生还可以选择将肉毒杆菌毒素（botulinum toxin）注入唾液腺。这两种方法都是通过干扰特异性中乙酰胆碱在突触处的信号来发挥作用。不过，使用过多的肉毒杆菌毒素可能使吞咽困难加重，Cudkowicz说这是医生经常担心的。使用放射疗法来治疗流涎的想法已经存在了几十年，但神经学家们担心这是不可逆转的，如果它的效果过度，患者可能出现永久性的口干问题。Cudkowicz说她只使用过一次。 / G9 y( o8 `+ @: s+ B" O0 ]) L/ P
Kasarskis和同事们决定进行一些尝试。2011年，他们报告了10位接受放射治疗的患者情况。在此次会议上，他介绍了来自共计32位患者的回顾性数据。他的诊所使用放射疗法已经治疗了约50人，这些患者遭受流涎困扰，或者抗胆碱能药物治疗失败。
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放射科医生将电子束聚焦在口腔一侧的腮腺，透过外侧脸颊的皮肤，而不影响其他腺体。接受治疗的患者注意到唾液流在数周内就会减少。为了客观测量唾液分泌量，研究人员把棉花团放置在每位患者的脸颊部位，时间为5分钟。然后通过放置前后棉花团的重量差来计算唾液分泌量。放射治疗前，一般人5分钟内产生大约2.5克唾液，治疗后，下降到大约半克。益处持续了至少两年，Kasarskis说，这使他假定这是“可能的永久性”治疗。 & D3 Q6 ~# [$ m) E2 k- ^
重要的是，治疗是安全的。一位患者出现放射部位的皮肤轻微发红，但这是暂时的。没有患者发生口干问题。有些人能够停止服用抗胆碱能药物，其他人发现在放射治疗后药物治疗更有效。 C) w7 q* E8 i$ p3 E
“让我印象深刻的不仅是对治疗流涎的有效性，而且还有安全性”Bedlack评论道。基于Kasarskis的结果，Cudkowicz表示“我计划开始为药物治疗反应不好的患者们提供这种疗法。”她会考虑将放射疗法作为药物之外的第二选择，在肉毒杆菌毒素之前优先考虑。 . [* b h3 E# \" f
Kasarskis指出，仍然需要进一步的研究来获得理想的剂量。肯塔基大学研究中心在3天里进行1500厘戈瑞（centigray，测量辐射物质吸收的单位）的放射治疗，将辐射不良反应（如皮肤起泡或恶心）最小化。传统放射疗法的剂量比较低，但可能不够理想，Kasarskis说道。
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