2018年2月12日——美国ALS协会使用 “冰桶挑战” 捐款资助的研究，在理解遗传性ALS和额颞叶痴呆（FTD）最常见原因背后疾病通路的过程中取得了重要发现。 / t# l( w- n' I2 q& t
顶级ALS研究人员在《自然•通讯》（Nature Communications）杂志上发表了3篇高影响力论文，深入研究了C9orf72基因扩张如何被翻译为毒性蛋白质的内在机制。这些论文所揭示的信息，将为开发靶向作用于C9扩张的药物提供启示，而这些药物有潜力对最大量的家族性或遗传性ALS患者产生影响。
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C9orf72基因扩张经常从25次重复增加到数千次重复。这种基因扩张随后通过一种被称为重复-相关非-AUG（RAN）翻译的独特翻译方式而制造为毒性二肽重复蛋白质（DPRs）。 3 Q& H1 U4 V5 Y, {! z# @
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这些毒性DPRs通常会在运动神经元中积聚为蛋白质聚合物或蛋白质团块。许多已经发表的研究引证了几种DPRs对细胞具有毒性的方式。不过，科学界对RAN翻译是缺乏理解的。 $ `% S5 X/ o$ u- y" {5 \
密歇根大学Peter Todd博士、加州大学Don Cleveland博士、约翰·霍普金斯大学Shuying Sun博士和麻省综合医院Clotilde Lagier-Tourenne博士——都由美国ALS协会支持——在发表于《自然•通讯》的论文中揭示了RAN翻译的基础通路。 ! m' j# F- e2 N" K& p3 S8 y. `) S9 C" W
每篇论文都对RAN翻译机制背后的一些共性和差异进行了论证，推进了科学界对C9基因扩张如何翻译的理解，并提出需要进一步研究（的方面）。重要的是，他们一致发现，细胞应激压力是启动RAN翻译所需的常见和关键因素。这些应激压力状态可能创造一个促使神经变性退化的潜在前馈回路。
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图：Shuying Sun博士、Clotilde Lagier-Tourenne博士、Don Cleveland博士和Peter Todd博士
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此外，他们发现主要翻译启动因子EIF2α的磷酸化，也是促使RAN翻译启动的一个重要因素。研究人员还发现，抑制RAN翻译所涉及的特定因素可能会抑制这一过程。这些因素可以作为潜在的ALS疗法靶点以抑制RAN在C9orf72和FTD患者体内的翻译。
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“突变C9orf72影响到1/10的ALS患者，” ALS协会首席科学家Lucie Bruijn博士说，“识别针对这一靶点的治疗方法将产生重大影响。这些ALS协会资助的科学家们的发现对于推动疗法开发和提高我们疾病过程的理解是至关重要的。”
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