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运动神经元疾病（motor neuron disease）是一组选择性损害运动系统的进行性变性疾病。病变范围包括脊髓前角细胞、脑神经运动核、皮质锥体细胞和皮质脊髓束。其临床症状和体征相应地局限于上下运动神经元的功能障碍，表现为肌无力、肌萎缩、肌束震颤、肌张力和腱反射改变，病理反射以及球麻痹等。其病理改变主要为变性病变，故多呈进行性加重。病因尚未完全清楚，其中一部分与遗传有关。遗传性运动神经元疾病分类较多，比较常见的疾病有：
1、家族性肌萎缩侧索硬化症（familial amyotrophic lateral sclerosis）
2、进行性脊肌萎缩症（progress spinal muscular atrophy）
（1） 婴儿型进行性脊肌萎缩症（infantile progressive spinal muscular atrophy，又称Werdnig-Hoffman病）
（2） 中间型脊肌萎缩症（intermittant）
（3） 少年型家族性进行性脊肌萎缩症（juvenile familial progressive spinal muscular atrophy，又名Wohlfart Kugelberg Welander病）
（4） 成人型慢性近端脊肌萎缩症（adult chronic proximal spinal muscular atrophy）
3、慢性进行性远端脊肌萎缩症（chronic distal progressive spinal muscular atrophy）
4、肩胛腓骨肌萎缩症（scapulo-peroneal muscular atrophy）
本组疾病可发生于任何年龄，婴儿、少年、成人均可起病。在遗传性的下运动神经元变性疾病中，起病越早，全身症状越严重，病程短、存活时间短，一般为常染色体隐性遗传。而起病晚，病程长，症状发生缓慢，存活时间长，一般为常染色体显性遗传或X-性连隐性遗传。
运动神经元病的诊断并不难。肌电图和肌活检均为神经原性损害，这有助于进行诊断和鉴别诊断。
第一节 家族性肌萎缩侧索硬化症
肌萎缩侧索硬化症是选择性侵犯上、下运动神经元的慢性进行性变性疾病。1869年由法国的Charcot首次详细描述，因此在欧洲称为Charcot病。美国著名棒球运动员Lou Gehrig 因该病死亡，故在美国称为Lou Gehrig病。该病多于40~50岁起病，发病后3~5年死亡。患病率为1~2.5/10万[1], 其中家族性肌萎缩侧索硬化症（Familial amyotrophic lateral sclerosis，简称FALS）占5~10%, 多数表现为常染色体显性遗传。早在1850年神经病学家Aran报道一位43岁的上下运动神经元变性的病例（后来诊为ALS），它的一位妹妹和两个舅舅均死于相同的病症。1880年Osler在vermont报道了一个叫做Farr的家系，其两代人均患ALS。1951年，Kurland报道了6个新的ALS家系后，ALS具有常染色体显性遗传的观点才被接受。现在，我们有更充分的证据说明FALS的存在，因为1997年，Cudkowicz对1880年报告的Favv家系继续跟踪，不但证明该家系为常染色体显性遗传的ALS，而且还发现该家系的ALS是由于铜锌超氧化物酶CuZn-SOD1基因A4V突变所至。
大约25%的FALS病人是由于CuZn-SOD1基因突变所致，75%是由于其它基因突变所致。
1991年研究发现部分FALS家系连锁到染色体21q22.1-22.2，1993年Rusen在北美的18个FALS家系中发现其中13个家系具有CuZn-SOD1基因突变，这为ALS的分子遗传学研究带来了新的突破，并阐明了部分FALS发生的分子基础。到目前为止，已发现67种不同的CuZn-SOD1基因突变，多数为错义突变，占59/67%，少数为无义突变、缺失和插入。最常见的突变为A4V，即由于GCC变为GTC，使CuZn-SOD1蛋白的第4位氨基酸的Ala变成了Val，使得SOD1蛋白功能改变而所致。
CuZn-SOD1位于细胞质，含两个亚单位，每个亚单位由CuZn-SOD1基因的5个外显子编码的153个氨基酸组成。该酶是内源性自由基清除酶，将超氧化物转变成氧和过氧化氢，并进一步代谢成水。一般认为，CuZn-SOD1基因突变造成SOD1酶活性降低使体内自由基増多而引起神经元变性，但研究表明歧化酶的活性降低并不引起神经元的死亡，相反，突变的CuZn-SOD1酶的毒性增加导致神经元的变性死亡，其机制尚不清楚。
除CuZn-SOD1基因外，至少还有以下基因位点的缺陷引起FALS。
1、 X连锁显性遗传的ALS，基因位于X染色体的Centromene，该基因尚未被克隆。
2、少年ALS I型：基因位于15q15.1-21.1。
3、少年ALS II型：基因位于9q34。
4、少年ALS III型：基因位于2q33-35。
关岛（Guam）型ALS具有明显的家族集聚性。1945年发现西太平洋的Guam岛的chamorro族人和日本纪伊半岛居民患ALS的人数为一般地区的50~100倍，有明显的遗传倾向，除ALS的症状外，还伴有帕金森病特征和痴呆，故称为Guam型ALS。虽然Guam型有明显的家族史，但至今仍未发现基因异常，也未肯定职业、创伤、饮食和社会经济状态与之有确切的关系。
二、谷氨酸的兴奋毒性
（一）ALS患者谷氨酸兴奋毒性的证据
研究发现一些ALS病人的血清和脑脊液中谷氨酸含量升高（Plaitakis等，1988；Rothstein等,1990）；尸解证实一些ALS患者脊髓腹侧角处谷氨酸摄入点丧失，可能为自由基损伤了一种谷氨酸转运蛋白亚型（Rothstein等,1992）；加有ALS患者脑脊液的基础培养液对脑皮质有毒性作用，该毒性作用可被谷氨酸受体拮抗剂阻断，提示可能为内源性谷氨酸兴奋毒性所致。关岛ALS可能与山黧豆（lathyras Sativus）食物有关，该豆含有兴奋毒素b-乙二酰胺-L-丙氨酸。
（二）谷氨酸在脑中的生理功能
谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，约三分之一的快速兴奋性突触是由谷氨酸介导的。大脑皮层、海马、小脑的兴奋性神经通路的转运主要靠谷氨酸来完成。谷氨酸能神经元释放的谷氨酸，穿过突触间隙作用于突触后膜的谷氨酸受体。这些受体是细胞膜上的离子通道，激活后导致阳离子（钠、钙）进入突触后神经细胞，产生动作电位。谷氨酸很快神经末梢和胶质细胞摄取而终止对突触后膜的作用。
（三）谷氨酸的兴奋毒性
高浓度谷氨酸聚集在突触间隙，过度刺激突触后膜细胞，导致过度去极化，细胞间钙离子浓度持续增高，引起钙离子介导的细胞外分泌，钙激活后的水解酶增多，自由基产生和细胞渗透性肿胀而引起细胞溶解，细胞内容物（包括谷氨酸）释放到细胞外液，作用于邻近的神经元引起进一步的兴奋，形成谷氨酸放大回路。细胞外的谷氨酸、去极化和细胞溶解相互影响延续和加重了神经变性过程（Doble,1995）。
部分ALS病人血和脑脊液中谷氨酸浓度升高，但其升高是ALS的起始原因还是结果，目前尚无定论。在ALS中谷氨酸为何选择性损害运动系统也不清楚，但谷氨酸兴奋毒性在受累神经元变性和死亡中起了重要作用(Show等,1997;Rothstein等,1996）。
三、重金属中毒
日本学者发现部分ALS病人铝含量明显增高（Yashimasu等,1982），可能是影响了细胞核酸的代谢。在关岛还发现ALS-PD与铅和汞中毒有关，这些金属沉积在中枢神经系统内，破坏了神经元细胞骨架而引起神经元死亡。但在其它地方未发现类似现象。
四、慢病毒感染
虽然至今仍无灵长类动物病毒接种成功的报道，但也有人认为ALS的发生与慢病毒感染有关，因发现病毒感染的病人中有类似ALS疾病的发生。
五、自身免疫反应
有约10%的ALS患者有自身免疫功能异常，机制不清。
六、其它因素
有作者认为FALS尚与其它因素有关。Terao指出醛氧化酶与各种内源性和外源性杂环化合物代谢有关，此酶是与FALS病因有关的基因产物，它在药理学和毒物学上均有重要作用，与运动神经元变性有一定的联系。Olkowski亦发现核酸内切酶基因错义突变影响碱基配对，导致变异神经元聚集、变性、死亡，认为其为FALS的致病原因之一。Cha通过免疫细胞化学法发现，一氧化氮合成酶在变异SOD-1转基因鼠中明显升高，表明一氧化氮调节谷氨酸神经毒性作用，并与FALS病理过程有关。Zhang论证神经纤维丝包涵体削弱轴突转运作用，在运动神经元出现神经纤维包涵体和空泡是导致FALS患者运动功能障碍和变性的最重要病因。Shibata发现在变异SOD-1中，磷酸化的神经纤维丝蛋白具有很强的免疫反应性，对异常SOD-1在神经透明包涵体的聚集起一定的作用，并引起运动神经元变性。而神经纤维丝重亚基对变异SOD-1的毒性作用有保护作用。Zn是SOD-1的结构成分之一，Zn的代谢异常会导致SOD-1活性的改变,引起氧化应激作用，因此在FALS的发病过程起着举足轻重的作用。
[临床表现]
FALS病人的临床表现和神经病理改变与SALS不能区分，但FALS的起病年龄较之散发型肌萎缩侧索硬化症年轻10-14岁，（散发为40-50岁）。起病年龄差异可以很大。正常40-50岁起病。10%的病例40岁以前起病，5%在30岁前起病。谈延德报道最早发病年龄为17岁，少年型ALS平均起病年龄12岁。总的趋势是子代较父代发病年龄提早，但不完全一致。可能与结婚、生育年龄推迟有关。
通常最先出现手不对称性肌无力，扣钮扣，用钥匙开门等手部动作不灵活，握力减退。病情缓慢发展，手无力越来越明显，并出现手部小肌肉萎缩，以大小鱼际肌、骨间肌、蚓状肌为明显，并逐渐延至前臂、上臂、肩胛带肌群。肌萎缩区肌肉跳动感。上肢症状出现不久，下肢也感无力，僵直，动作不协调，直路时足下垂，肌萎缩不明显。查体可见双上肢肌肉萎缩，肌力减退远端重于近端，有的呈“鹰爪手”。萎缩肌肉可见明显肌束震颤，肌张力不高，但腱反射亢进，霍夫曼征阳性。双下肢痉挛性瘫，肌张力高，腱反射亢进，病理反射阳性。感觉系统客观检查无异常，但患者常有主观感觉症状如麻木、发凉等。
随着病情发展，肌无力和肌萎缩蔓延至躯干、颈部，最后到面肌和延髓支配肌，表现为构音不清，吞咽困难，咀嚼无力等延髓症状，但舌肌萎缩和纤颤是一例外，常在疾病早期就较明显，甚至可为首发症状。由于双侧皮质延髓束受损，发音困难和吞咽障碍可由假性延髓麻痹引起。面肌中口轮匝肌受累最明显，眼外肌一般不受累，一般无括约肌功能障碍，意识不受影响。
至疾病晚期，双侧胸锁乳突肌萎缩，患者无力转颈或抬头，不能吞咽而靠鼻饲进食。呼吸肌一旦受累，即致呼吸困难，胸闷，咳嗽无力，常死于呼吸肌麻痹所致的呼吸衰竭、吸入性肺炎。平均病程4年，20%病人存活过5年。气管切开精心护理的病人可活过25年甚至更长。
少年ALS I型最常见，四肢远端无力和萎缩，轻度肌张力增高，存活时间长。少年ALS II型的下肢症状较重，少年ALS III型主要为面部和肢体的强直，而手和腓骨肌的萎缩较轻。
[病理]
肉眼可见大脑额上回轻度萎缩。脊髓较正常略小，切面见前角变小，前根变细。显微镜下发现脊髓前角细胞和脑干下部运动核丧失，大脑皮质运动区锥丧失，存活的神经细胞缩小和皱缩，胞浆充满紫褐质。丧失的细胞由纤维星形细胞代替。皮质脊髓束和皮质延髓束弥散变性，脱髓鞘，还可扩大至脊髓侧束和前束中非运动纤维。脊髓损害以颈膨大为主，腰膨大次之。骨骼肌示典型的失神经支配的肌萎缩。
关岛型ALS的病变主要在大脑、脑干和脊髓前角的运动神经元广泛消失，病变区存在的神经元内可找到Alzheimer神经元纤维缠结。
[实验室检查]
脑电图、脑脊液和血清酶谱检查无异常。肌电图为插入电位延长，静止时出现纤颤电位，随意收缩时运动单位动作电位数量减少，其养活比例与萎缩程度相对应。病人可出现波幅增高，时相延长的巨大动作电位，运动神经传导速度减慢，感觉神经不受影响。肌肉活检为神经元性肌萎缩病理改变，有助于诊断但特异性不强。
本病主要表现为上下运动神经元损害的症状，无感觉障碍，肌电图呈神经元性损害，一般不难作出诊断。
一、ALS诊断必须有以下神经症状和体征：
1、下运动神经元损害特征。（包括正常肌肉的EMG改变）
2、上运动神经元损害的特征。
3、病情逐渐进展。
二、根据上述三个特征，可作如下四个程度的诊断
1、肯定ALS：在三个区域有上运动+下运动神经元损害的体征。（包括：脑干神经、臂从、躯干和腰骶从）
2、拟诊ALS：在二个区域有上运动+下运动神经元损害的体征，或上运动神经元损害向上端发展，并出现上端的下运动神经元损害体征。
3、可能ALS：一个区域有上运动+下运动神经元损害的体征，或2-3个区域有上运动神经元损害体征。
4、怀疑ALS：2-3个区域的下运动神经元损害体征，包括进行性脊肌萎缩症和其它下运动神经元综合。
三、下列特征支持ALS诊断
1、一处或多处有肌束颤动。
2、肌电图检查提示神经原性损害，并有高波幅，宽时限的运动电位。
3、运动和感觉传导速度正常，但远端运动传导的潜伏期可以延长。
4、没有传导阻滯。
5、MEP提示皮质脊髓束受累。
四、下列特征不支持ALS
1、感觉障碍体征。
2、扩约肌功能障碍。
3、视觉障碍。
4、明显植物神经功能障碍。
5、帕金森病样锥体外系体征。
6、Alzheimer病。
7、可由其它病因解释的ALS样体征。
五、下列检查有助诊断
1、肌电图检查，包括神经传导速度，阻滞试验和胸锁乳突肌的检查。
2、脑脊液中氨基酸含量升高。
3、脊髓和脑干MRI检查，有条件时可做FMRI。
4、肌肉活检。
但在疾病早期或不典型病例，应注意与下列疾病鉴别：
一、颈椎病：因颈椎病变对脊髓、神经的损害可有手肌萎缩，四肢腱反射亢进，双侧病理反射阳性需与ALS鉴别。颈椎病常有上肢或肩颈痛，伴有感觉障碍，无延髓麻痹表现。颈椎X片、CT或MRI示颈椎骨质增生、椎间孔变窄、椎间盘变性或脱出，脊髓受压。上肢皮节体感诱发电位异常，胸锁乳突肌肌电图检查一般正常（ALS异常）。
二、延髓和脊髓空洞症
该病可有肌萎缩，反射亢进，延髓肌损害，但主要特征为不对称性、节段型分离性痛温觉障碍。MRI示脊髓和延髓空洞影像，诊断不难。
三、颈段脊髓和脑干肿瘤
由于脊髓受压可有上肢肌肉萎缩，腱反射亢进和病理征阳性，但一般无肌跳，可有根痛和脊髓传导束型感觉障碍。脑干肿瘤为交叉性瘫痪。腰穿可有椎管堵塞，脑脊液蛋白增高。椎管造影、CT、MRI有助于诊断。
四、颈段脊髓蛛网膜炎
可有上肢肌肉萎缩和脊髓受压的表现。其临床上为反复发作，不对称节段性感觉障碍和脑脊液蛋白增高，椎管造影梗阻和粘连可与ALS鉴别。
五、多灶性运动神经病(multiple locus motor neuropathy)
肌电图上有三个以上部位的传导阻滞。50%的患者波幅下降和时相延长。该病主要为对称性下运动神经元损害，以手为著，男多于女。进展速度比ALS慢。用免疫抑制剂和免疫球蛋白效果好。
六、重症肌无力
以发音和吞咽困难为主要症状者需与重症肌无力鉴别。该病特征为睑下垂，眼球运动障碍，缓解复发，对抗胆碱脂酶药物反应好，高滴度的乙酰胆碱受体抗体，有胸腺瘤，则可诊断。
【治疗】
一.西医治疗
目前无有效的治疗方法。免疫抑制剂，免疫增强剂，血浆置换，淋巴结放疗、抗病毒药物，神经生长因子均无理想效果。
90年代提出的谷氨酸兴奋毒性假说的研究使ALS治疗取得了一定的进展，如谷氨酸能神经传导阻滞剂力如太（rilutek）可延长ALS病人的生命，但只平均延长数月。该药能阻断谷氨酸能回路，减缓神经元的变性和死亡的扩散，延缓病情的发展。其机制为：1.抑制谷氨酸的释放;2.阻滞兴奋性氨基酸受体;3.抑制神经末梢和神经细胞体上的电压敏感的钠离子通道;4.抑制电压敏感的钙离子通道;5.激活细胞内钙离子缓冲过程。经法国、比利时等七个国家31个中心对1114例ALS患者的安慰剂对照研究表明疾病早期使用力如太，治疗18个月后存活率显著高于安慰剂组，每日剂量100mg疗效最佳。但力如太并不能改善ALS患者的运动功能。
虽然目前无理想治疗ALS的药品，但护理和对症治疗可显著改善病人的生活质量。早期鼓励病人尽可能保持日常活动，进行理疗、针灸和按摩，注意口腔护理。在对症治疗方面，脊舒、奎宁，大仑丁可缓解痉挛，抗胆碱药可控制流涎。吞咽困难的病人可鼻饲或胃造瘘，以保证营养和防止误吸。呼吸肌无力者可行气管切开人工辅助呼吸以维持通气功能。
二、中医治疗 近年来，中医对本病的治疗取得了一定的进展。应遵循扶助正气的基本原则，不乏有古方新用，创立新方，针药综合治疗。中西医协同治疗亦有很好疗效，但缺乏严格的论证和大量实践，今后需要在中西医治疗本病方面做一探讨。
[遗传学]
近年分子遗传学的研究已确认10~15%家族性肌萎缩侧索硬化症的发病与铜锌超氧化物岐化酶（CuZn Superoxide dismutase，简称SOD）基因突变有关。其遗传方式多数为常染色体显性遗传，少数为隐性遗传。
SOD-1基因位于21号染色体长臂2区1带（21q21），基因组DNA长11Kb，含有5个外显子，编码甘氨酸、赖氨酸等153个氨基酸，组成一个33-34Kda的蛋白质---SOD-1。它属于金属酶，有两个亚基组成，每个亚基均含有一个原子Cu和一个原子Zn。它的活性不仅与蛋白质分子有关，而且还取决于金属离子。
SOD-1存在于细胞中，是内源性自由基清除酶，为体内最大的抗氧化酶之一，具有清除超氧化物自由基的作用。它能催化超氧化物阴离子自由基（O--.2）转变为过氧化氢(H2O2),而H2O2则被过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化氢酶清除。SOD-1亦能阻止超氧化物与一氧化氮反应形成过氧化亚硝酸阴离子（ONOO--），而ONOO--能产生毒性更强的羟自由基（HO.）。反应性自由基如超氧化物和羟自由基能直接毒害细胞。且在包括帕金森氏病和缺血性脑损伤的几种神经系统疾病中，自由基被认为可致神经元损害。因此,SOD-1在治疗和预防自由基引起的种种疾病和损伤,如衰老、癌症等,有着光明的前景。
SOD-1基因突变后产物---变异SOD-1，在氨基酸组成和结构上发生变化，如两个亚基的空间三维结构不对称，尤其是在铜的结合部位，而致酶的功能亦发生改变。在FALS中,变异SOD-1活性下降,清除超氧化物自由基的能力降低,导致毒性超氧化物自由基的聚集。也有可能变异SOD-1活性增强，导致生成过多的过氧化氢（H2O2），而H2O2与金属离子例如：铁离子反应则能形成毒性极高的羟自由基。因此，认为SOD-1功能改变是FALS致病机制。
不同的SOD1基因突变似乎不影响ALS疾病的进程，如A4V突变平均病程为1-2年，E100G突变为4.7年，而H46R和G37R为18-20年。
近年来国内报道3个家系21个患者。1995年，宋永梅等报道一个家系共8个患者，遗传方式为常染色体显性遗传，外显率高。起病年龄为23~40岁，发病原因可能与重体力劳动有关。李洵华等报道一个家系6例患者，属常染色体显性遗传，有外显不全现象。1997年朱凯云等报道一个家系13例患者，亦属常染色体显性遗传。 脊肌萎缩症（spinal muscular atrophy，简称SMA）是发生在婴幼儿的一组较为常见的疾病，呈染色体隐性遗传，表现为广泛的肌肉萎缩，携带者频率估计约为1：60~1：80。SMA有3种类型：婴儿型（SMAⅠ型），中间型（SMAⅡ型），少年型（SMAⅢ型）。三种类型SMA均有5号染色体长臂（5q12-q13.3）上的基因决定，带有高度的遗传同质性。尽管，到目前为止，这个基因尚未分离成功，其序列也未确定，但是已发现了每间隔4cM的侧标记物，并已创建了包含此基因的酵母人工染色体。在婴儿型SMA中，大约1/5的患者存在遗传和散在的基因缺失。约1/4的病例成为SMAⅠ型变异型，约1/2成为SMAⅡ型，其余则成为SMAⅢ型。
本病病因至今尚未完全清楚。Chon等发现在脊髓前根的近端神经胶质细胞显著增生，此异常始于胎儿期，并导致继发性神经变性。在一些病例中，神经胶质增生亦出现在后根，且伴随着背根神经节细胞的皱缩，选择性丢失大的运动神经元，而保留其它几种类型的运动神经元，这些改变在颈髓尤为突出。另有发现在皮质脊髓束和胸、腰段脊髓的后柱丢失髓鞘。目前认为以上异常现象是由于程序性细胞死亡即凋亡障碍引起。虽然调节人类运动神经元死亡和生存的因素尚未确定，但是人们已经知道运动神经元在发育过程总是按一定的顺序死亡。转移脊髓前角细胞周围的物质可促进运动神经元凋亡的正常过程。
近5年来对本病的病因学研究作了比较深入的探讨。呈常染色体显性遗传的SMA基因位点在5q11.3-13.1。这个区间包含3个基因：运动神经原残损（SMN）基因、神经原凋亡蛋白质基因、转录因子ⅡH亚单位。在SMAⅠ型、Ⅱ型、Ⅲ型中，已经证实了SMN基因的缺失、切断以及点突变。而其蛋白质没有已知的类似物，功能也未清楚。尽管基因型与表现型之间没有关联，然而大多数患者的同胞均有相同的表现型，意味着可能有另外的调节因子，其中一种调节方式另有一基因与致病基因紧密相联。一种可能是和神经原性凋亡蛋白质基因有关，因为病情越严重的患者，该基因复制越少。另一种可能是SMN基因相近的侧面，几乎是相同的复制基因CSMN，能产生可选择的链接形式而改变基因结构。当一个纯合子的基因缺失时，CSMN复制的数量，加上个体或组织特异性对转录的影响，可以决定表现型，最终SMN基因产物的多少可决定疾病的严重程度。
婴儿型进行性脊肌萎缩症（SMAⅠ型）由Werdnig（1891年）和Hoffmann（1893年）首先报道，故又名Werdnig-Hoffmann病，为常染色体隐性或显性遗传。父母多有近亲的血缘关系。在白人中发病率为1/6000，多由于脊髓前角细胞和脑干运动核退变而致神经根和肌肉萎缩。
[病理]
本病基本病理改变为典型的神经源性肌萎缩，以大群肌分布的束性萎缩为其特征，萎缩肌纤维体积极小，相邻的有“正常”体积的肌纤维束与之分界清楚，在萎缩肌群还可见肥大肌纤维。组化染色显示Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维簇集，表现同型肌群化现象，意味着部分前角细胞还有神经再支配的功能。脊髓（主要是颈和腰区）的前角细胞大量丢失，一些尚存细胞继续变性或被卫星细胞吞噬。脑干运动神经核，特别是舌咽神经核也受波及。皮质、锥体束、脊髓的侧角和Clarke柱等可正常。电镜下可见脊髓的神经纤维稀松，髓鞘松解。肌纤维体积明显缩小，肌基膜呈皱褶或重复改变，肌质膜完整，基丝及细胞器稀少，未见肌溶灶等。
[临床表现]
临床特征主要为躯干和肢体肌肉无力和肌张力低。肌无力呈对称性，下肢明显重于上肢，近端重于远端，只有手和足部的小肌肉可有些许活动。受累肌肉同时发生萎缩，尽管有时会被皮下脂肪所掩盖。咽部、颈部、躯干的肌肉同样受累，心肌、平滑肌极少累及。随着病情进展，球麻痹越来越明显，舌肌萎缩和震颤也突出。腱反射减弱到消失。面部肌肉不受累，婴儿表情正常。肌跳不明显。深浅感觉正常，无智能和括约肌障碍。
本病多在出生后2-3月内起病，有的甚至活动正常的婴儿突然丧失肢体运动能力。发病急，进展快。常见表现双髋关节屈曲，两腿外展，膝关节屈曲如蛙腿状。重则咳声弱，哭声小，吞咽困难，因肋间肌麻痹而呈腹式呼吸。一般在出生时就表现为严重的低肌张力的婴儿，极少生存超过一年。而产后表现为肌无力的婴儿，进展较为缓慢，有些甚至可以有暂时性的好转。可能与瘫痪肌肉的成熟有关。大部分患儿在三岁内死亡，多数死于肺部感染。
本病预后不佳，56%患者起病后一年内死亡，80%在4岁内死亡。发病年龄愈小，病情发展愈快者，其预后愈差。
[实验室检查]
1、生化检查：血清酶在运动神经元病的鉴别诊断中起重要作用。肌酸激酶多数正常或轻度增高。在病程早期，氨基酸和肌酸的排泄正常。
2、肌电图
肌电图可以帮助确诊运动神经元病。最有特征性的是在肌肉失神经支配的情况下，肌肉“自发”地收缩，出现肌纤维颤动和束颤。在75%的患者可纪录到上述改变，而与年龄、疾病的严重程度无关。另外，残存的运动单位波为多相波，时程和波幅都增加，后者的增加尤其显著。在肌肉用力收缩时的波幅可明显增大，被称为巨大电位。在病情较为严重的患儿，运动神经的传导速度减慢。这可能与大运动神经元优先受累有关，因为它们大都髓鞘化且有快传导的轴突。
3、肌肉活检
肌肉活检也是一个必需的诊断手段。宜选择临床上已受累的肌肉，最好不选最早发病、损害严重的肌肉，因为此时肌肉已变性，难以辨认。最常作为活检的肌肉有肱二头肌、三角肌、股四头肌、腓肠肌。切忌在做肌电图部位附近取材进行肌肉活检。
只要具备足够的肌肉活检操作经验，就能获得良好的肌肉标本。标本的转移需用特定的组织夹或肌活检针，以防压碎。以后分离样本，部分用于常规检查、组化、电镜和化学或酶学检查。对于常规组化检查，样本需用10%甲醛溶液固定，并嵌置于石蜡中。然后用液氮凝固，储存在-70。C。
通过组化染色，人类骨骼肌纤维可分为二种类型：Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维。前者富含氧化酶而少含ATP酶和磷酸化酶，后者则相反。Ⅱ型肌纤维据ATP酶在PH4.35和4.63的染色强度不同，又分为ⅡA、ⅡB和ⅡC。已知正常婴儿出生后仍有15%~20%的ⅡC肌纤维，26周后肌纤维继续分化成熟形成Ⅰ型和Ⅱ型纤维。本病肌活检病理，可见成束的肌纤维萎缩、期间散在少数的肥大纤维。Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维均受累。
电镜检查相对较费时且非必需，因为本病镜下改变为非特异性，如：肌丝稀松，线粒体减少，并出现萎缩的嵴。
4、基因连锁分析诊断是可行且相对可靠，亦可用于产前诊断。
[诊断及鉴别诊断]
本病诊断要点是（1）在一岁内起病，无诱因出现四肢近端肌肉萎缩及肌无力，进行性加重至少半年以上。（2）肢体呈驰缓性对称性瘫痪。（3）可有肋间肌麻痹，头下垂以及颅神经麻痹。（4）肌电图及肌活检为神经原性损害。（5）家族史进一步支持诊断。
本病须与以下疾病鉴别：
1.弛缓性脑瘫 本病肌张力低下是由于大脑和小脑病变引起，因此患儿有明显的智力低下，深反射易引出。当提起患儿躯干，双腿迅速变硬，出现伸肌反射增强。部分患者在1-3年内出现锥体外系表现或肌张力增高。
2.先天性肌弛缓 又名良性先天性肌张力不全症。患儿运动机能发育迟缓，部分患儿可完全康复，其余的则病情静止或进展极缓慢。患儿肌肉柔软、松弛，在一定范围内可有被动运动。自主活动比SMAⅠ型更突出。呼吸肌轻度受累，智力发育正常，肌电图和肌活检大致正常。
3.先天性重症肌无力 本病重要特征是用胆碱酯酶抑制剂后患儿肌无力可缓解。肌肉萎缩少见。血清酶尤其是肌酸激酶显著升高。
SMAⅠ型须与Down综合征、脊髓灰质炎、营养不良、佝偻病、糖原累积症等鉴别。
[治疗]
目前主要是对症治疗。理疗和康复治疗，目的是减少肌痉挛，促进关节活动。患儿可用重量较轻的支架固定脊柱，以防脊柱后侧凸。鼓励及帮助患儿学习和参加部分力所能及的活动，以增加生活乐趣和强化有功能的肌肉。
[遗传学]
1990年Brzustowice及Melki等将三型SMA定位于5q11-5q13。此后不少学者在此区域找到许多与SMA基因紧密连锁的多态位点，为家系连锁分析提供了良好条件。1995年Lefebvre及Roy两组实验室分别克隆分离出2个SMA候选基因，各自命名为运动神经原存活基因（survival motor neuron，SMN）及神经原凋亡抑制蛋白基因（neuronal apoptosisinhibitory protein，NAIP），二者都能满足基因条件，均位于5q13。并各有2个拷贝，一个位于着丝粒侧，另一个位于端粒侧，认为端粒侧具有功能。Lefebvre等对229例SMA患者作PCR-SSCP分析，发现其中98%有SMN Tel外显子7的纯合性缺失。国内袁丽芳等应用PCR-SSCP对46例SMA患儿检测SMN Tel外显子7是否缺失，并对36个家系进行家系连锁分析，在此基础上做了7例SMA的产前分析诊断。方法简单，可靠，快速，适用于临床。由于SMA患儿的SMN Tel外显子7纯合性缺失高达87%以上，因此可用于临床诊断SMA，取代肌活检，且特异性更高。
本病遗传方式多数为常染色体隐性遗传。国内叶其芬（1985年）报告12例患孩，均符常染色体隐性遗传。曾超燕（1986年）调查一个家系的四代，第二及第四代共有患者3人，并认为是常染色体隐性遗传。税青林等（1994年）报道两例患者系同胞姐弟，追查家族史发现其祖母一同胞亦为类似患者，符合常染色体隐性遗传。1998年张芝欣报道同胞兄弟患婴儿型进行性脊肌萎缩症，为常染色体隐性遗传。此同胞兄弟因家庭经济宽裕，存活超过文献所述。其兄13岁死亡，弟已4岁。
少年型家族性进行性脊肌萎缩症（SMAⅢ型）又名Kugelberg-Welander综合征或WohlfartKugelberg-Welander病。1955年由Wohlfart首先报道此病。1956年Kugelberg和Welander报告了12例。好发于儿童和青年。表现为四肢近端的肌无力，酷似肌营养不良症，但有肌束颤动。
[临床表现]
多发生于青少年或儿童期，常于2~17岁发病。男性略多见，同代患病的男性病例比女性重。
隐匿起病，进展缓慢。多数患者表现为四肢肌肉萎缩无力。骨盆带肌无力时表现为上楼困难、行走缓慢，下蹲后起立缓慢和无力，有Gowers征（即从卧位到站立时所出现的特殊姿势）。肩带累及时上肢上举无力，梳头无力和困难。随着疾病的发展和加重，出现对称性四肢近端肌肉萎缩，呈鸭步、翼状肩等类似肌营养不良症的表现。病程发展可影响肢体远端的肌肉，手、足、上肢及腿部也有萎缩。一般无颅神经损害。腱反射减弱或消失。50%以上患者有肉跳和肌束颤动。智能正常。部分病例可伴有脊柱侧弯畸形或弓形足等先天畸形。
[实验室检查]
50%以上患者血清肌酶（CPK、GOT等）可轻微增高。血清肌酸和尿肌酸含量增高。尿肌酐排出减少。亦有报道血清α1、α2和β球蛋白增加，尿17-酮排出减少。
肌电图为神经源性损害。
肌肉活检除有失神经支配的肌肉损害外，少数病例有吞噬细胞浸润、肌纤维坏死和再生。
[诊断及鉴别诊断]
本病的诊断要点是在儿童期至少年起病，四肢近端肌肉萎缩及肌无力，腱反射减弱或消失。肌电图及肌活检为神经源性损害。须与以下疾病鉴别：
1、假肥大型进行性肌营养不良症 本病呈X连锁隐性遗传，有肌肉假肥大的表现，20岁以后仍存活不多，血清酶明显增高，肌电图及肌活检均呈肌源性损害。
2、肢带型进行性肌营养不良症 肌电图及肌肉活检均为肌源性损害。
[遗传学]
Wohlfart及Kugelberg-Welander认为本病为常染色体隐性遗传，但Mageel（1960）报告母与子同时患病的例子。Amstromy（1966）报告有连续数代患病者，因而认为本病是常染色体显性遗传。Kennedy（1967）观察一家系符合X连锁隐性遗传。国内徐定兴（1980）报道一家兄弟三人同患病，苑文颜（1985）报告一家姐妹两人同时患病，均符合常染色体隐性遗传。陈虎等（1985）报告一家二代四人患病，表现为常染色体显性遗传。该家系男病人的症状比女病人重，主要是左侧近端肌肉萎缩。
据发病年龄和病情进展情况，Pearn将近端脊肌萎缩症分为4型：Ⅰ~Ⅲ型为儿童或青少年患者，成人发病且进展缓慢者被列为Ⅳ型，即成人慢性近端脊肌萎缩症。统计资料表明，本病约占近端脊肌萎缩症的10%或稍高些，但临床所见不多，远较儿童病例少见。
[临床表现]
本病发病年龄多在18岁以后，最迟可在60岁以后发病。主要表现是缓慢逐渐发生的上下肢近端无力和肌肉萎缩，有肌束震颤。以骨盆带肌和肩胛带肌受累明显，出现上楼困难和梳头无力等。40岁以后才起病者其病变可扩展至肢体远端和躯干肌肉，甚至出现延髓麻痹。感觉正常，腱反射减弱，锥体束征阴性。本病虽呈进行性发展，但多数为良性经过。
[病理]
中央前回的神经细胞、延髓疑核细胞以及脊髓前角细胞均减少，残存的细胞表现为变性性改变。电镜下可见肌纤维变细，呈角形，萎缩的肌纤维间可见靶样纤维或呈旋涡状构象。肌膜核不同程度增生，排列成串球状，部分核内移向中央，部分纤维可见肿大变化，横纹消失。
[实验室检查]
部分患者血清酶（CPK、LDH）升高。全部病例肌电图和肌活检检查均表现为神经源性病变。
[诊断]
本病诊断根据是成人缓慢发病的肢体近端肌萎缩，伴肌束震颤，多数呈良性经过，有家族史。肌电图及肌活检呈神经源性损害。本病需与进行性肌营养不良症鉴别，后者无肌束震颤，可有假性肌肥大，发病年龄较轻，血清酶多数升高。肌电图及肌活检均显示为肌性损害。
[治疗]
目前无特效治疗。对症治疗可参考前述疾病。一般来说本病预后良好，发病后仍可存活20~30年。
[遗传学]
本病多属常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传。
日本Tsukergoshi等在1965年报告的3个家系均表现为常染色体显性遗传。国内李锦霞报告了一个遗传性近端进行性脊肌萎缩症的大家族，该家系9代共297人，从第Ⅱ到Ⅷ代84人中有41人患病，呈常染色体显性遗传。本家系发病年龄平均为56.4岁，男性症状比女性重。郭建一（1994年）报道一例患者起病年龄大，71岁起病。病情进展快，半年内即不能行走，二年内死亡。
慢性进行性远端脊肌萎缩症少见。Charcot认为本病是运动神经元疾病的Aran-Duchenne。
[病理]
脊髓的颈下段及胸上段的前角细胞，呈变性及坏死，胶质细胞增生，前根可见神经纤维脱髓鞘、萎缩，颈神经干部束状变性，颈神经节细胞变性及坏死。
[临床表现]
发病年龄多在15~30岁，也有较晚发病者。肌肉萎缩先累及上肢远端，然后逐渐扩展至近端、躯干和颈部，下肢远端也可受累。也有肌束震颤，晚期可出现球麻痹症状。感觉正常。
[诊断]
本病的诊断要点为四肢远端慢性进行性肌肉萎缩和无力，有家族史。肌电图及肌活检均为神经源性损害。需与远端型肌营养不良症鉴别，后者肌电图及肌活检为肌源性损害。
[治疗]
本病无特殊治疗。
[遗传学]
本病呈常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传。Harding等（1980）认为常染色体显性遗传患者，预后良好。隐性遗传患者中有1/4，预后不佳，成人期死亡。
Magee（1960）曾报道3个兄弟均从50~60岁起病。Kaeser（1965）也报道1个常染色体显性遗传的家系，发病年龄从40~60岁。马朝桂等报道了患本病的两个家系，均为常染色体显性遗传。王国相（1986）介绍该病的两个家系，少年发病。郭洪志等（1994）报告一个家系10例患者，青少年起病，属常染色体显性遗传。但家系中第Ⅰ与Ⅱ代中8人均无患病，而到第Ⅲ代所调查的13人中，竟有6人患病。这种隔代遗传发病方式，有待进一步研究。
肩胛腓骨肌萎缩症于1886年首先由Brossard报告。据发病年龄可分为少年型和成人型。据遗传方式可分为常染色体隐性和显性遗传。
[临床表现]
本病多发生于青年，也可见于成人。在下肢侵犯腓骨肌，在上肢侵犯近端肌肉，表现为受累的肌肉萎缩和无力。常是逐渐出现下蹲无力、行走困难等下肢无力表现。双上肢上举无力、肩带肌萎缩、有翼状肩。有肌束震颤。
[实验室检查]
肌电图及肌活检均示神经性损害。
[遗传学]
多数人认为本病属常染色体显性遗传。少数病例为常染色体隐性遗传。
[治疗]
本病无特殊治疗。
参考文献：
1、 刘焯霖，梁秀龄主编.神经遗传病学.第1版.北京:人民卫生出版社,1988.
2、 李洵华,梁秀龄,吕建敏等.家族性肌萎缩侧索硬化症.中国神经精神疾病杂志.1995,21(6):330.
3、 Doble A. Excitatory amino acid receptors andneurodegeneration. Therapie. 1995;50:319-337
4、 Plaitakis A, Constantakis E, Smith J. Glutamatedysfunction and selective motor neuron degeneration in amyotrophic lateralsclerosis: a hypothesis. Ann Neurol. 1988;24:446-449
5、 Rothstein JD, Martin LJ, Kuncl RW. Decreasedglutamate transport by the brain and spinal cord in amyotrophic lateralsclerosis. N Eng J Med. 1992;326:1464-1468
6、 Rothstein JD, TSAI G, Kuncl RW. Abnormalexcitatory amino acid metabolism in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol.1990;28:18-25
7、 Rothstein JD. Excitoxicity hypothesis.Neurology. 1996;47(suppl 2):s19-s26.
8、 Show PJ, Ince PG. Glutamate,excitoxicity andamyotrophic lateral sclerosis. J Neurol.1997;244(suppl 2):s3-s14
9、Jackson-CE,Bryan-WW. Amyotrophic lateral sclerosis.Semin-Neurol. 1998;18(1):27-39.
10、Boukaftane-Y,Khoris-J,Moulard-B,etal.Identification ofsix novel sod-1 gene mutations in FALS.Can-J-Neurol-Sci.1998 Aug;25(3):192-6.
11、Eubanks JH ,Puranam RS,Kleckner NW,et al.The geneencoding the glutamate receptor subunit GluR5 is located on human chromosome21q21.1-22.1 in the vicinity of the gene for familial amyotyophic lateralsclerosis . Pro Natl Acad Sci USA,1993;90:178.
12、Terao-M,Kurosaki-M,Demontis-S,et al.Isolation andcharacterization of the human aldehyde oxidase gene:conservation of intron/exonboundaries with the xanthine oxidoreductase gene indicates a commonorigin.Biochem-J.1998 Jun 1;332(Pt 2):383-93.
13、Olkowski-ZL.Mutant AP endonuclease in patients withamyotrophic lateral sclerosis.Neuroreport.1998 Jan 26;9(2):239-42.
14、Cha-CI,Kim-JM,Shin-DH,et al.Reactive astrocytesexpress nitric oxide synthase in the spinal cord of transgenic mice expressingahuman Cu/Zn SOD mutation Neuroreport.1998 May 11; 9(7):1503-6.
15、Zhang-B,Tu-P,Abtahian-F,et al.Neurofilaments andorthograde transport are reduced in ventral root axons of transgenic mice thatexpress human SOD1 with a G93A
mutation. J-Cell-Biol.1997 Dec 1;139(5):1307-15.
16、Shibata-N,Hirano-A,Kobayashi-M,et al.Presence ofCuZnSOD immunoreactivy in neuronal hyaline inclusions in spinal cords from micecarrying a transgene for Gly93Ala mutant human Cu/ZnSOD.Acta-Neuropathol-Berl.1998 Feb ;95(2):136-42.
17、Couillard-Despres-s,Zhu-Q,Wong-PC,et al.Protectiveeffect of neurofilament heavy gene overexpression in motor neuron diseaseinduced by mutant SOD.Pro-Natl-Acad-Sci-U-S-A.1998 Aug 4;95(16):9626-30.
18、Cuajungco-MP,Lees-GJ.Zinc metabolism in thebrain:relevance to human neurodegenerativedisorders.Neurobiol-Dis.1997;4(3-4):137-69.
19、宋永梅，祁芬，崔志方等.肌萎缩侧索硬化症一个家系.中华医学遗传学杂志,1995;12(5):317.
20、朱凯云,黄焰,吕冰清.肌萎缩侧索硬化症一家系13例报告.中国优生与遗传杂志.1997;5(1):96.
21、袁丽芳,刘天慈,马素参等.脊肌萎缩症的产前基因诊断.中华医学遗传学杂志.1999;16(6):400.
22、陈碧芬，龚华实，姚宜卿等。婴儿型进行性脊肌萎缩症骨骼肌活检的肌酶和免疫组织化学研究.中华病理学杂志.1991;20(1):38.
23、税青林,肖翠英,杨华秀等.婴儿型进行性脊肌萎缩症2例报告及遗传方式探讨.泸州医学院学报;1994;17(1):41.
24、张芝欣.同胞兄弟患婴儿型进行性脊肌萎缩症.中华医学遗传学杂志;1999;16(1):15.
25、Lefebvre S,Burglen L,Reboullet S,et al:Identificationand characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene.Cell1995;80:155.
26、Burlet P,Burglen L,Clermont O,et al arge scaledeletion of the 5q13 region are specific to Werdnig-Hoffman disease.J Med Genet1996;33:281.
27、Crawford TO,Pardo CA.The neurobiology of childhoodspinal muscular atrophy.Neurobiol Dis 1996;97.
28、Burglen L,Amiel J,Viollet L,et al:Survival motorneuron gene deletion in the arthrogryposis multiplex congenita-spinal muscularatrophy association.J Clin Invest 1996;98:1130.
29、D W Parsons,P E McAndrew,P S Allinson,et al iagnosisof spinal muscular atrophy in an SMN non-deletion patient using a quantitativePCR screen and mutation analysis.J Med Genet 1998;35:674.
30、Philippe B,Lydie B,Olivier C,et alarge scaledeletion of the 5q13 region are specific to Werdnig-Hoffman disease.J Med Genet 1996;33:281.
31、B S Russman,C R Buncher,M White,et al:Function chagesin spinal muscular atrophy Ⅱ andⅢ.Neurology 1996 ;47:973.
32、郭建一.老年发病的成年慢性近端脊肌萎缩症1例.中国神经精神疾病杂志;1994:20(1):24.
33、郭洪志,李义召,迟兆福等.临床神经病学杂志;1994;7(3):162. 编者 姚晓黎 神经遗传病学第2版，第六章 运动神经元疾病。（P190---203）人民卫生出版社，2002、4
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