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图：在Ionis公司实验室中，科学家Bethany Fitzsimmons使用一种多通道吸液管来填充一个细胞培养皿。这样的培养被用于Ionis公司正在进行的DNA药物开发中，许多临床试验已经在进行之中。
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2017年11月26日——一小群圣迭戈研究人员十多年前的一个预感，现在已经成为治疗无法治愈的神经退行性疾病的真正希望。
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明年，Ionis制药公司（Ionis Pharmaceuticals）预计将公布亨廷顿舞蹈症和卢伽雷氏症的临床试验结果。这两项试验使用 “设计师DNA药物”（designer DNA drugs）来沉默那些导致患者神经系统进行性紊乱的突变基因。
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如果早期试验结果显示致病性有害蛋白质的水平下降，那么随后更大的试验可能提供新的路径，以对抗人类历史上之前无法通过药物撼动的致命性疾病。
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虽然积极结果还远未确定，但Ionis公司已经在Spinraza上进行了严肃的概念验证。该药物去年年底获批，使用一种类似但不完全相同的方法来治疗脊髓性肌萎缩（SMA）。
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Ionis公司已经能够在血脑屏障的远端显示成功。血脑屏障是一种保护性屏障，会自动过滤掉大部分注射到血液中的药物，这会导致药物非常难以抵达大脑和脊柱中的靶点。
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如果早期阶段结果（预计明年1月将获得第一个试验结果）表明这些DNA药物——正式名称为 “反义寡核苷酸”——能够减少神经细胞中的有害蛋白质，那么这将是一个非常重大的进展。尤其是Spinraza已经证明Ionis公司化学家找到了方法，使这些药物在患者系统中持续足够长时间从而创造可行的长期治疗。
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这是一个很有希望的时刻，特别是，就在10年前，还没有人认为这种方法可能有效。
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严格意义上说，是几乎没有人。
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拉荷亚当地神经科医生、神经病学研究中心主任Richard Smith博士解释说，难点，而且最让同行怀疑的，一直是药物递送问题。血脑屏障要求将这些药物直接注入脑脊液中，但大部分人认为这样的方法会导致药物仅仅是简单地漂浮在周围，无法发挥作用。
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“每个人都认为，即使你直接将其注入脊髓液，神经细胞也不会吸收，” Smith说道。
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但Smith说他有一种直觉：这些药物，这些微小的DNA片段，可能会让所有人惊讶。Smith在使用干扰素治疗神经疾病方面做出了开创性的工作，他职业生涯的大部分时间都在治疗卢伽雷氏症患者，科学家们一般将该病称为肌萎缩侧索硬化（ALS）。
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他与加州大学圣迭戈分校雄心勃勃的神经生物学家Don Cleveland进行了接触，后者因描绘神经元生长和蛋白质生成机制的基础性工作而闻名。Smith回忆说，与Cleveland的第一次会面有点像坐过山车。
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“我直接引用他的原话吧。他说这是他听过的‘最愚蠢的想法’，” Smith说道。
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然后是短暂的停顿，Smith说他认为他会被指责浪费了Cleveland的时间。
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“然后他以极大的热情说，‘让我们干吧！’，” Smith说道。
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他们找到现任Ionis公司研究高级副总裁的Frank Bennett，并提出了这个想法。拥有药理学博士学位的Bennett知道让微小DNA进入神经细胞所涉及的挑战，并对此持怀疑态度，但他依然接受了Cleveland和Smith的想法，即便Ionis公司（之前被称为Isis制药）当时没有参与试图将该技术用于神经疾病。
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图：Ionis制药研究高级副总裁的Frank Bennett
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Bennett说，关键在于，Smith和Cleveland已经识别出一种特定类型的 “信使” 核糖核酸或 “m-RNA”，理论上讲，它可能被一种设计师DNA药物阻断。
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“我听了这个想法后说，‘这很有趣，很有吸引力，因为我们终于有了一个可以尝试的靶点’，” Bennett说道。
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Ionis公司同意做一批候选药物进一步研究，当第一批没有成功后，又同意进行第二轮80种候选药物研究。在描述这一过程时，Smith说，在这么长的时间里接受如此多的承诺是闻所未闻的，尤其是当时Ionis公司的大部分工作是在进行癌症研究。
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“我的意思是，他们是一家癌症公司，所以他们要为我们制造的是80种不同的分子，然后又是80种不同的分子，这是非凡的，” Smith说道。
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早期动物研究成功从而允许在人类患者中进一步研究的关键是有能力证明这些药物确实被神经细胞吸入，Ionis公司大型实验室中进行的化学处理，使得药物足够稳定和耐用，能够维持足够长的时间传递mRNA链。
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这种功效，Cleveland说，让每个人都感到惊奇。
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“我们得到的不是两小时、两三天或两三周的功效。我们得到的是3到4个月的时间。这种药物会持续很长时间，” Cleveland说道。
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这意味着，理论上患者只需一年来几次，在脊椎里打一针，然后回家。
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“这更像是去看牙医。你不一定会期待它，但你会这样做，” Cleveland说道。
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这种方法最近在Spinraza对SMA的成功治疗中产生了惊人的结果。缺乏关键蛋白质会导致SMA患者脊髓运动神经元死亡，但是，利用一种特别设计的反义寡核苷酸，研究人员已经能够修复信使RNA中的一个关键错误，从而产生一种非常相似的替代蛋白质。
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Spinraza由Ionis公司和纽约冷泉港实验室团队开发，去年12月获得FDA批准。该药已经提供给了数百名儿童和成人，在许多病例中已经显著逆转了神经损伤。
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“现在他们有了能够走路的孩子，对于这些家庭而言，这是一个奇迹，” Cleveland说道。
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这些结果加上即将公布结果的试验，最近在美国神经病学协会的年会上引起了相当大的轰动。
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在喜来登圣迭戈酒店的一间大会议室里，全世界最敏锐的头脑聆听Cleveland解释正在进行的试验。
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从几年前开始，Cleveland说，有了很大的改变。
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“我之前甚至不会被邀请在这样的会议上发言，因为没人认为它会起作用。我们已经从完全的怀疑和彻底的批评变成了另一种感觉：这些药物是显然和必然的，” Cleveland说道。
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图：神经生物学家Don Cleveland在美国神经病学协会2017年圣迭戈年会上发表演讲
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在聆听Cleveland的演讲后，美国国家神经疾病和中风研究所细胞生物学高级研究员Craig Blackstone博士说，Cleveland和Smithd的坚韧获得了大量的信任和赞颂。
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“他们是真正推动事情向前发展的人，他们让Ionis公司相信应该这样做。他们向很多人表明，这种方法很可能是有效的，” Blackstone说道。
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那么，考虑到他们将相同的设计师DNA方法以不同的方式用于亨廷顿舞蹈症和ALS，能够获得相似的结果吗？
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目前，所有的结果尚未公布，研究人员也不知道接下来会发生什么。
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需要注意的是，虽然估计美国有3万名亨廷顿舞蹈症患者，但目前尚不清楚减少有害蛋白水平对这些患者意味着什么。同时，对于ALS，这些药物可能只影响到该病的 “家族” 形式，只占所有病例的5%到10%。绝大多数的ALS病例都被称为 “散发性”，其病因还没有被追踪到特定的基因突变。
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Cleveland说，如果试验结果表明，导致ALS或亨廷顿舞蹈症的有害蛋白质出现可检测的下降，那么即使没有引起有意义的症状逆转，也足以证明更大规模和更长期试验的合理性。在这些试验中，更有可能出现更有意义的结果。
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“如果我们能关掉坏基因，那很有可能对疾病产生重大影响，” Cleveland说，“那将是非常令人兴奋的！”
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