2017年10月17日——VIB和鲁汶大学的一个研究团队使用干细胞技术从携带FUS基因突变的ALS患者生成运动神经元。他们发现这些运动神经元中的轴突运输紊乱，同时识别出减轻细胞中这些缺陷的遗传和药理学策略。
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肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种目前无法治愈的致命神经退行性疾病。由于上和下运动神经元凋亡，患者会经历进行性瘫痪麻痹。
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这些运动神经元选择性变性退化的原因目前还没有得到明确解释。几条线索帮助建立了 “死亡-回缩假设”（dying-back hypothesis），即假设ALS导致远端轴突失去功能并缩回。这可以解释为什么最长和能量需求最高的运动神经元是最脆弱的。
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FUS和运输缺陷
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遗传形式的ALS是罕见的，但能够为疾病机制提供重要的见解。家族形式ALS中发生突变的4种主要基因之一是FUS。
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图：VIB-鲁汶大学大脑和疾病研究中心Ludo Van Den Bosch教授
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与鲁汶大学Verfaillie实验室合作，Ludo Van Den Bosch教授（VIB-鲁汶大学）的团队从携带不同FUS突变的ALS患者生成了诱导多能干细胞。通过这种方式，他们可以为这种疾病生成一种新的人类神经元模型。衍生自这些干细胞的运动神经元表现出典型的细胞质FUS错误定位和低兴奋性，还表现出不同“货物”的进行性轴突运输缺陷，这是一种之前从未在这些细胞中观察到的病理特征。
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来自Ludo Van Den Bosch 教授团队的Wenting Guo博士解释说：“远端轴突部位高度依赖于产生能量的细胞器和其他来自细胞核的 ‘货物’，所以ALS涉及到轴突运输并不令人惊讶。我们能够在培养的人类运动神经元中重现这种疾病特征，这是重要的一步。”
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研究人员之前在SOD1突变模型中描述过线粒体的轴突运输问题。在SOD1的情况中，运输缺陷被归因于线粒体中的形态学改变，但是FUS突变不会导致严重的线粒体损伤。Wenting Guo博士说：“多亏了我们电子显微镜平台的专业知识，我们可以证明，FUS突变神经元中的线粒体看起来是健康的。”
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HDAC6救援
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FUS突变的CRISPR/Cas9介导基因纠正能够挽救这种轴突运输缺陷，强调了病理的特异性。然而，更有趣的是，HDAC6的药物抑制或基因沉默也恢复了轴突运输缺陷。
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Van Den Bosch教授说：“HDAC6脱去微管（用于轴突传输的轨道）构筑模块的乙酰基。当HDAC6被抑制时，乙酰化增加，轴突运输得到改善。这可能防止轴突死亡回缩。”
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虽然他强调轴突运输障碍只是疾病机制的一个方面，但Van Den Bosch教授乐观地表示：“轴突运输可能在ALS病理学中扮演重要角色，而HDAC6抑制可能成为一个有前景的治疗方法，虽然停止回缩可能还不足以作为单个治疗策略。”
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