本帖最后由 木易小小 于 2017-10-14 06:40 编辑
肌萎缩侧索硬化合并额颞叶痴呆 神经科的那些病例（三）----行为异常伴肢体无力、言语含糊的中年男性
福建医科大学附属协和医院神经内科副主任医师 邹漳钰
男性，49岁，行为异常2年，进行性双上肢无力1年，言语含糊半年。初始症状为性格及行为异常，表现为脾气急躁、易怒，卫生习惯变差，举止轻佻，记忆力减退，1年前出现双上肢无力，持物、扣衣扣困难，并逐渐加重，半年前出现言语含糊，饮水咳呛。既往史无特殊，父母身体健康，否认有遗传病家族史。 体格检查：神清，言语含糊，对答尚切题，定向力和计算力正常，记忆力减退，伸舌居中，舌肌萎缩，可见纤颤（视频），双侧咽反射迟钝，其余颅神经未见阳性体征，颈软，双手、双上臂和肩胛带肌明显萎缩，双上肢可见束颤，双上肢近端肌力4级，远端肌力3级，双下肢肌力5-级，双上肢肌张力减低，双下肢肌张力增高，双上肢腱反射对称++，双下肢膝反射+++，四肢深浅感觉检查正常，双侧下颌反射活跃，双侧Hoffman征阴性，双侧掌颌反射阳性，双侧Babinski征、chaddock征阳性，四肢深浅感觉检查正常。
定位诊断思路见下图
定性诊断思路及辅助检查的预测结果如下图
神经心理检查：简易精神状态检查（MMSE）21/30分，额叶功能评估量表（FAB）11/18分，额叶行为量表（FBI）12/18分。进一步行血生化、甲状腺功能、自身免疫抗体、HIV抗体、肿瘤标志物、副肿瘤抗体均正常，脑脊液常规、生化、细胞学正常；神经传导测定提示双侧正中神经、尺神经运动传导CMAP波幅降低，余上、下肢周围神经运动和感觉传导均正常；针极肌电图示广泛神经源性损害（双侧胸锁乳突肌、双上肢、棘旁肌和双下肢可见大量自发电位及高波幅、宽时限的MUP）；肺部CT、腹部彩超等检查未见明显异常，颈椎MRI未见明显异常，头颅MRI见双侧前颞叶及额叶明显萎缩，PET示示双侧额叶为主的代谢减低（图3）。该患者未行基因检测。
最终诊断：肌萎缩侧索硬化合并额颞叶痴呆（ALS-FTD） 基于本病例的问题：
1. ALS患者存在认知行为异常的比例有多少？ALS原来一直被认为是选择性累及运动系统的神经变性病，患者不存在认知功能障碍，1994年的El Escorial诊断标准甚至把存在认知功能障碍作为ALS的排除标准。实际上ALS患者的认知功能障碍一直有零星的个案报道，而近年来国内外的系统研究则证实了ALS患者存在相当比较的认知行为异常。尽管研究设计、采用的神经心理量表不同可能造成研究结果的差异，但国内外的研究表明高达50%的ALS患者可以存在不同程度的认知行为异常。 国外两项基于人群的流行病学研究发现，爱尔兰ALS患者中（160例），53.2%的患者存在不同程度的认知功能障碍，21.2%存在执行功能障碍，14.4%存在非执行功能认知障碍，13.8%合并FTD，1.9%合并AD，1.9%存在其他类型认知功能障碍；意大利ALS患者中（183例），50.3%的患者存在不同程度的认知功能障碍，19.7%存在执行功能障碍，5.5%存在非执行功能认知障碍，12.6%合并FTD，0.5%合并AD，6.0%存在其他类型认知功能障碍，6.0%存在行为异常。国内崔丽英教授的研究发现106例ALS患者中，21.8%患者存在认知功能障碍，11.3%存在执行功能障碍，4.7%存在非执行功能认知障碍，4.7%合并FTD。 2. ALS认知行为异常的评估常选用什么神经心理量表？目前临床上常用的ALS认知行为异常的初步筛查量表主要有：简易精神状态检查（MMSE），额叶功能评估量表（FAB）和日常生活能力量表（ADL）。如果发现患者存在认知功能异常，还应选用相应的神经心理量表对不同认知领域进行更详细的评估，如执行功能评估可选用Stroop色词测验、连线测验；语言功能评估可选择波士顿命名测验、举词流畅性测验；情景记忆测试可选用听觉词语学习测验、视觉再生测验；精神行为症状评估可选用神经精神症状量表、额叶行为量表（FBI）进行评估。此外，还有一些国外使用的量表如ALS-FTD问卷（ALS-FTD-Q）、爱丁堡认知和行为ALS筛选量表（ECAS）等，国内使用较少。 3. ALS和FTD有什么关系？临床研究显示多达50％的ALS患者可以出现不同程度的认知功能障碍，有一些可以发展为FTD，而FTD进展期的患者也可出现ALS的临床表现；而且，在同一个家系中，甚至同一患者身上可以同时发生ALS和FTD。病理研究在绝大多数ALS和FTD最常见的病理类型—泛素阳性的FTLD(FTLD-U)患者中发现神经元中存在TDP-43阳性聚集物，FUS突变的ALS患者和一部分FTD患者的神经元中也可见相同的FUS阳性聚集物。 随着遗传学的发展，近年来陆续发现一些基因的突变既可以导致ALS的表型，也可以导致FTD的表型，甚至可以同时表现为ALS和FTD的表型（图4）。因此，临床表现、病理和遗传学上的重叠，把ALS和FTD这两种乍看毫不相似的疾病紧密联系到了一起。目前认为ALS和FTD构成一个连续的ALS-FTD疾病谱，ALS和FTD位于谱系的两端，中间是ALS伴认知功能障碍（ALSci），ALS伴行为异常（ALSbi）和ALS-FTD。
4. ALS-FTD如何诊断？ALS-FTD的诊断要求同时满足ALS的诊断标准和FTD的诊断标准，ALS的诊断标准多采用在1998年修订的El Escorial诊断标准基础上提出的Awaji诊断标准，其诊断要求在延髓、脊髓颈段、胸段和腰段四个体区至少有两个体区同时存在上运动神经元损害和下运动神经元损害的证据（详见神经科的那些病例（4））。 FTD根据临床特征，可分为行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD)、语义性痴呆（SD）和进行性非流利性失语（PNFA）三种主要的临床亚型，其中SD和PNFA又可归为原发性进行性失语（PPA）。 PPA的诊断标准是：（1）以下3项必须为肯定：最突出的临床特征是语言障碍；出现由语言障碍引起的相关日常生活功能受损；失语症是症状出现时以及疾病早期最显著的认知障碍。（2）且以下4项均为否定：其他非神经系统变性或内科疾病可更好地解释认知障碍；精神疾病可更好地解释认知障碍；疾病早期显著的情景记忆、视觉记忆或视觉知觉障碍；疾病早期显著的行为障碍。
bvFTD的诊断标准采用2011年的国际诊断标准： | 必须存在行为和（或）认知功能进行性恶化才符合bvFTD的诊断标准 | | II 疑似bvFTD：必须存在以下行为／认知表现(A-F)中的至少3项，且为持续性或复发性，而非单一或罕见事件 | | A.早期去抑制行为[至少存在下列症状(A1-3)中的1个]： | A1.不适当的社会行为；
A2.缺乏礼仪或神经尊严感缺失；
A3.冲动鲁莽或粗心大意 | | B.早期出现冷漠和(或)迟钝 | | C.早期出现缺乏同情／移情[至少存在下列症状(C1-2)中的1个]： | C1.对他人的需求和感觉缺乏反应；
C2.缺乏兴趣、人际关系或个人情感 | | D.早期出现持续性／强迫性／刻板性行为[至少存在下列症状(D1-3)中的1个]： | | D1.简单重复的动作；D3.刻板语言 | | E.口欲亢进和饮食习惯改变[至少存在下列症状(E1-3)中的1个]： | | E1.饮食好恶改变；E3.异食癖 | | F.神经心理表现：执行障碍合并相对较轻的记忆及视觉功能障碍[至少存在下列症状(F1-3)中的1个]： | F1.执行功能障碍；
F2.相对较轻的情景记忆障碍；
F3.相对较轻的视觉功能障碍
| | III可能为FTD：必须存在下列所有症状(A-C)才符合标准 | | A.符合疑似bvFTD的标准 | | B.生活或社会功能受损(照料者证据，或临床痴呆评定量表或功能性活动问卷评分证据) | | C.影像学表现符合bvFTD[至少存在下列(C1-2)中的1个]： | C1.CT或MRI显示额叶和(或)前颞叶萎缩； C2.PET或SPECT显示额叶和(或)前颞叶低灌注或低代谢 | | Ⅳ病理确诊为bvFTD：必须存在下列A标准与B或C标准中的1项 | | A.符合疑似bvFTD或可能的bvFTD | | B.活体组织检查或尸体组织检查有额颞叶变性的组织病理学证据 | | C.存在已知的致病基因突变 | | V bvFTD的排除标准：诊断bvFTD时下列3项(A-c)均必须为否定；疑似bvFTD诊断时，C可为肯定 | | A.症状更有可能是由其他神经系统非退行性疾病或内科疾病引起 | | B.行为异常更符合精神病学诊断 | C.生物标志物强烈提示阿尔茨海默病或其他神经退行性病变 |
5. ALS-FTD相关的突变基因有哪些，其临床表型有何主要区别？ALS-FTD相关的突变基因包括:C9orf72，SQSTM1，UBQLN2，VCP，OPTN，CHCHD10，HNRNPA1，HNRNPA2B1，SIGMAR1，以及TBK1基因，其中以C9orf72基因突变最为常见。各种基因对应的临床表型和致病的可能分子机制如下表所示：
6. ALS-FTD的预后如何？由于伴有认知行为异常的ALS或ALS-FTD患者对药物治疗、经皮胃造瘘或无创呼吸机治疗的配合程度明显不如单纯ALS患者，这些患者的预后比单纯ALS或FTD患者更差。研究发现伴执行功能障碍的ALS患者或ALS-FTD患者的生存期约为2年，明显比单纯ALS患者的生存期短。 参考文献(略)
作者简介：邹漳钰,北京协和医学院神经病学博士，福建医科大学附属协和医院神经内科副主任医师，中国研究型医院学会神经科学专业委员会青委会副主任委员，中国微循环学会神经变性病专业委员会青委会常委，中华医学会神经病学分会肌萎缩侧索硬化协作组秘书，福建省医学会神经病学分会周围神经病和神经电生理学组委员。
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发表于 2017-10-14 05:41:06
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