2017年6月13日——肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）——两种以运动或认知能力进行性退化为标志的相关罕见病——最常见的遗传病因，可能归咎于RNA剪接的错误。RNA剪接是将遗传指令转化为功能蛋白的中间步骤。
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在一项6月13日发表于《细胞报告》（Cell Reports）的新研究中，来自哈佛医学院（HMS）的研究人员表明，C9ORF72基因突变产生的毒性肽类会阻止剪接体（spliceosome，负责RNA剪接的分子机器）的精确组装。
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受剪接错误影响的基因包括线粒体、神经元和基因表达功能的基因。
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研究人员之前已经将这些过程中的错误与ALS和FTD相联系，提示恢复正常剪接活动可能拥有作为ALS和/或FTD患者疗法策略的潜力。
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“我们的发现表明，遗传性ALS和FTD中发现的最常见突变会在剪接体组装中产生错误，” 高级研究作者、HMS细胞生物学教授Robin Reed说，“由于剪接位于许多重要细胞功能的上游，因此对这一机制的更好理解可以阐明新方法，以帮助这些目前尚无有效疗法的疾病患者。”
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一种C9ORF72基因的特定突变约占FTD病例的25%。FTD患者大脑额叶中神经细胞的逐渐丢失会导致严重的行为和认知缺陷。
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这样的突变也被认为会促进30%到40%的遗传形式ALS。ALS也被称为卢伽雷氏症，是一种导致患者逐渐失去对随意运动功能控制的致命疾病。大约五分之一的ALS患者也会发展出FTD。
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C9ORF72突变会导致一种小的、六核苷酸长DNA片段许多拷贝的异常积聚，这些DNA片段由细胞加工为信使RNA——携带DNA指令来生产蛋白质的分子。
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这些外来的（extraneous）信使RNAs代码会生成所谓的二肽重复蛋白，其中两种，GR和PR，在人类、酵母和果蝇细胞中被发现是有毒的。
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之前并不清楚这些肽类究竟如何导致毒性，但之前的研究已经表明，它们会显著增加剪接中错误的数量。剪接是编辑未加工的信使RNA的细胞过程，未加工的信使RNA包含不必要的片段，这些片段必须被移除以精确编码蛋白质。
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图示：正常情况下，U2-snRNP存在于运动神经元细胞核中（左），但在衍生自携带C9ORF72突变的ALS或FTD患者的神经元中，U2-snRNP积聚在细胞核外。
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在他们当前的研究中，Reed和同事们发现，GR和PR肽类的存在会导致剪接体组装失败。剪接体是进行RNA剪接的复杂分子机器。
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研究团队发现，这些毒性肽类强烈而特异性地与被称为U2 snRNP的剪接体组分相关联，导致其聚合在细胞的细胞质中，而非通常所在的细胞核。
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研究人员在多种细胞类型中观察到这一现象，包括衍生自C9ORF72患者干细胞的运动神经元。额外分析揭示，剪接体准确组装的失败，会导致许多依赖于U2snRNP进行正常剪接的基因出现剪接错误。
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图示：U2-snRNP对于将遗传信息转化为功能性蛋白质，即RNA剪接过程，是非常重要的。
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这些基因包括许多涉及线粒体功能的基因。线粒体是细胞的能量工厂，其功能失调之前已经和ALS相联系。
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研究团队还发现，受影响的基因涉及到神经元结构、生长和另一些在基因表达中发挥作用的细胞功能，这些功能之前也已经与ALS和FTD相关联。
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“这些肽类对U2 snRNP的特异性令人震惊。其他细胞过程似乎没有受到影响，但剪接却被完全阻断了，” Reed说，“当这些肽类高水平表达时，它们对细胞是完全有毒的，但是如果它们以足够低的水平产生，则能够抑制依赖于U2的基因的剪接，这可能在疾病的发展中发挥一定的作用。”
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目前还不清楚这些错误剪接事件是否及如何参与人类ALS、FTD或其他运动神经元疾病的发展。
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虽然C9ORF72占据大部分遗传形式的ALS和FTD，但也有一些其他基因牵涉其中。此外，超过90%的ALS病例是散发的，没有已知的遗传原因。
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图示：恢复正常RNA剪接可能作为疗法策略帮助治疗ALS和/或FTD患者。
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不过，错误剪接之前研究牵涉到遗传和散发性ALS、FTD以及脊髓性肌萎缩（SMA）。SMA是另一种运动神经元疾病，Reed实验室之前表明该病与ALS共有生化通路，提示该过程是未来疗法开发有希望的靶点。
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“我们发现，RNA剪接的中断似乎是联系这些运动神经元疾病的一个共同线索，” Reed说，“还需要更多的研究，但如果我们能够以所谓的剪接器调节器化合物（splicing modulator compounds）来纠正剪接错误，我们就能阻止下游——比如线粒体、神经轴突或神经肌肉接点——等部位的破坏，这可能具有治疗ALS和FTD的效果。”
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