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原文标题：UBQLN2小鼠模型复制关键人类ALS疾病特点
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ALS协会资助的马里兰大学医学院教授Mervyn Monteiro博士开发出表达突变ubiquilin 2（UBQLN2）的新型ALS小鼠模型，相关研究2016年11月初发表于《美国国家科学院院刊（PNAS）》。重要的是，这些小鼠模型展现出许多在人类中观察到的ALS特点，从而为识别ALS疾病通路和研究疗法策略提供有价值的工具。
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ALS动物模型是理解疾病通路并在临床前研究中辅助识别疗法靶点的重要工具。这是Monteiro博士、共同第一作者NhatLe博士和Irina Kovlyagina博士以及同事们开发UBQLN2小鼠模型的最终目标。
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UBQLN2是什么？ ; t* H1 a. o0 Z/ d6 X% A' ^
2011年，研究人员发现UBQLN2中的突变会导致ALS和额颞叶痴呆（FTD）。UBQLN2的正常功能是像梭子那样结合于细胞想要 “丢弃” 的错误折叠蛋白质，然后将错误折叠蛋白质带到细胞的蛋白质回收机器——蛋白酶体或自噬系统——进行降解。就好比UBQLN2将细胞垃圾扔掉。
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越来越多的证据表明，在ALS中，从细胞清理错误折叠蛋白质的过程会有中断。无法移除错误折叠蛋白质会导致蛋白质聚合物的产生（也就是对细胞具有毒性的蛋白质团块）并造成细胞死亡。ALS-突变UBQLN2蛋白在从细胞移除错误折叠蛋白质方面是有缺陷的。突变UBQLN2小鼠符合这一缺陷，表现出蛋白质聚合物在大脑和脊髓中的年龄-依赖积聚。
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Irina Kovlyagina博士、Monteiro博士和NhatLe博士 / o4 t9 Z+ F: d' v) U2 z$ `+ U, @
UBQLN2小鼠模型 1 L& u+ z0 u2 @& Q+ @
Monteiro博士和他的团队通过将突变UBQLN2或正常UBQLN2插入小鼠来创建UBQLN2小鼠模型。表达突变UBQLN2蛋白的小鼠发展出与人类中可见的相似的ALS-样疾病症状，包括肌肉力量进行性下降和四肢瘫痪。寿命也短于正常小鼠或表达正常UBQLN2蛋白的小鼠。突变小鼠还表现出轴突变性。最后，突变老鼠发展出运动功能障碍之外的认知缺陷，这是几种形式ALS中常见的。相比之下，表达正常UBQLN2的小鼠没有出现这些症状或疾病特征。 5 m, [: h$ q& u' l8 Q
所观察的TDP-43聚合 % P, v! W! ^* U3 C- S& p5 k
突变UBQLN2小鼠的一个显著特点是神经细胞中TDP-43聚合物的存在。97%的ALS病例中可见TDP-43聚合，但并非所有的小鼠模型都展现出这一病理。虽然ALS 中TDP-43聚合的意义尚未得到完全理解，但许多研究人员相信它连接到运动神经元病的原因。 # f! G: N' W9 z0 I; u) U1 z9 V
在健康细胞中，TDP-43蛋白通常驻留在细胞核。然而，在ALS患者的细胞中，TDP-43 “颠沛” 到细胞的细胞质中。在突变UBQLN2小鼠模型中，TDP-43也存在于细胞质并在那里积聚为聚合物（如图）。 ( d: Q0 B, F; [, c1 I% u$ x- [
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运动神经元免疫荧光染色，（左图）显示TDP-43在非转基因（正常）小鼠细胞核中的积聚（红色信号）。在突变UBQLN2小鼠模型中（右图），存在TDP-43从细胞核的清除，并在细胞质中积聚为聚合物（黄色）。 - t \# _* j' U+ I) p/ Z1 K
影响 5 O% E+ Z/ y/ L r6 [
目前迫切需要不仅表现人类ALS症状，而且显示TDP-43聚合物的小鼠模型。Monteiro的新型UBQLN2小鼠模型完成了这项任务。这些UBQLN2模型将可能帮助研究人员更好地理解蛋白质降解系统中的缺陷如何导致ALS，并理解TDP-43聚合与运动神经元病之间的联系。这可能导向新型疗法靶点和ALS新疗法。
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错误折叠蛋白质积聚是多种神经退行性疾病中的一个常见因素，包括ALS、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈症。使用UBQLN2小鼠模型所学习的纠正蛋白降解系统缺陷的知识可以应用到所有上述疾病中，扩展模型的影响。 / |; T3 c+ \# P2 p$ U* k
接下来呢？
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现在，Monteiro博士和他的团队已经成功开发并描述了UBQLN2小鼠模型，它们将被用于识别在ALS疾病发展中特异性改变的基因和通路。这些知识可能为设计合理疗法提供有价值的线索，从而治疗和治愈ALS-FTD。ALS协会和约翰霍普金斯大学罗伯特·帕卡德ALS研究中心已经资助这一后续项目。我们期待Monteiro博士未来取得更大的进步！
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发表于 2017-4-15 00:33:40
发表于 2017-4-15 09:14:44
发表于 2017-4-16 18:03:08
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