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原文标题：奥兰多研讨会介绍试验结果、基因测试指南和基础科学进展
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第26届ALS/MND国际研讨会（The 26th International Symposium on ALS/Motor Neuron Disease）于2015年12月11日至13日在美国佛罗里达州奥兰多召开，聚集了约800位临床医生、科学家和其他为ALS寻找治疗方法的人们，介绍研究、网络，并为寻找ALS新疗法构建新的合作。此次会议由英国运动神经元病协会（Motor Neuron Disease Association，MNDA）组织，ALS协会主办。ALS协会总裁兼首席执行官Barbara Newhouse欢迎与会者道：“我希望我们能够一起找到可以将ALS变成慢性疾病的方法，并最终治愈这种疾病。” 3 I; h8 i4 q: Y( \- g! t q
ALS（肌萎缩侧索硬化）是一种侵犯大脑和脊髓中神经元（神经细胞）的进行性神经退行性疾病。最终，ALS患者会失去发起和控制肌肉活动的能力，导致完全瘫痪和死亡。该病目前尚无治愈或有效治疗方法，FDA批准的唯一药物只能轻微延长患者生存时间。 & b) ~/ V/ h; I3 [2 Y
会议中汇聚了数以百计的海报展示和几十场平台演讲，话题从深入疾病机制的基础科学研究到最新的临床试验结果。会议亮点内容总结如下。海报和摘要介绍可见MNDA site。
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一、临床试验和症状评估
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（一）Nuedexta有望改善语言和吞咽 ; H0 P8 n+ |7 n7 h, o( f
Nuedexta是右美沙芬和奎尼丁的组合药物，奎尼丁能够抑制肝脏中可能迅速分解右美沙芬的酶。该药物经FDA批准用于治疗假性延髓情绪（pseudobulbar affect），有些ALS患者会出现这种不适当的笑或哭（强哭强笑）问题。但无论是否存在假性延髓情绪，Nuedexta都可能改善ALS患者的语言和吞咽。 * }& |, k+ c+ S1 k3 A8 B
Richard Smith博士介绍了试验结果，该试验由ALS协会支持，招募了60位拥有球部症状（语言和吞咽）的患者，其中只有一半存在假性延髓情绪。这些患者在30天的药物或安慰剂治疗之后，进入10-15天的洗脱期（washout period，允许所有药物从体内消除），然后治疗组和安慰剂组进行交叉。
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主要结果是一个以患者为中心的量表（神经研究中心球部功能量表，Center for Neurologic Study Bulbar Function Scale，CNS-BFS），该量表要求患者通过数个关于语言、吞咽和流涎的子量表对自身功能进行评价，具有高度敏感性和特异性。
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治疗对3个子量表和总量表产生了统计上大而高度显著的影响。还导向了对ALS功能评分量表-修订（ALSFRS-R，ALS Function Rating Scale Revised，用于评价ALS对患者日常生活活动影响的标准量表）相对较小但依然显著的影响。存在假性延髓情绪的患者的情绪稳定性也得到了改善。 1 \3 d' R) _8 n/ f& f
大约27%的患者无应答。尚未对患者进行基因分型以试图理解应答上的不同。不良反应方面，头晕（7例药物治疗出现，1例安慰剂治疗出现），恶心（4例药物治疗出现，安慰剂治疗没有出现）。 . ]7 i) G2 R0 r. D
“独立于假性延髓情绪之外，治疗显著增强患者的语言和吞咽（功能）”Smith博士说道。 + t y& v2 t5 B- `
尚未测试ALS患者在一个月的试验治疗之外能否持续获益，Smith博士说道，虽然他报告有一位长期治疗的患者继续获益直到离世。 % t6 o% k: [; Y2 F
（二）膈肌起搏器的混合性结果和问题
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会议上介绍了来自两项膈肌起搏系统（diaphragm pacing system，DPS）试验的结果。治疗需要将电极植入横膈膜，通过电刺激来支持主要呼吸肌肉。在一项FDA批准的美国多中心试验中，Robert Miller博士介绍的数据表明，有效性和安全性与FDA批准治疗时审查的数据相一致。但是，在一项英国试验中，Christopher McDermott博士介绍的数据表明，接受DPS治疗的患者生存期短于非治疗患者。研究人员们对矛盾结果感到困惑，计划对这两项试验进行更详细的分析，从而确定差异的原因。 8 Z5 D8 F7 i- `
Miller博士的试验招募了60位ALS患者，其中70%使用无创通气（non-invasive ventilation，NIV），27%使用咳嗽-辅助设备，15%接受胃造瘘（PEG）。基于呼吸力量标准，60位患者中54位被植入了DPS装置。在报告时点，24人离世，生存期中位数为21个月。总体生存期好于在另外两个ALS疗法试验中看到的对照组数据，暗示DPS治疗改善了患者生存期。
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McDermott博士的试验被称为DiPALS，招募74位ALS患者随机接受DPS+NIV组合或者仅仅接受NIV。接受DPS组的平均生存期是11.1个月，而对照组为22.8个月。影响并不是由于手术问题，手术本身安全而耐受性良好。由于所积累的数据表明治疗组患者生存期短于对照组，安全监督委员会在早期停止了这项试验。研究结果得到一项法国研究的呼应，那项研究也报道治疗有伤害，McDermott博士说，也被早期终止。 4 G6 j6 Y3 @- K0 x3 C. T: C" B
研究人员们在会议上讨论了研究之间可能的差异，但几乎没有达成关于影响因素的共识。进一步分析试验数据，包括所招募患者之间的差异，也许能阐明这方面的问题。
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（三）电子束放射疗法治疗过多的口水
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根据Edward Kasarskis博士介绍的一项针对36位流涎患者的研究，电子束放射疗法（Electron beam radiation therapy，EBRT）治疗唾液分泌过多是安全有效的。EBRT明显不同于X射线放射。在用于精确破坏非常小区域的组织方面被公认是安全的。在治疗流涎中，靶点是产生大部分口水的腮腺。
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治疗减少了患者的唾液分泌，对日常生活产生了积极的影响。效果是持久的，至少2年。除了一位患者出现瞬间皮肤发红之外，没有副作用报告。但治疗没有解决其他球部症状，Kasarskis博士指出。
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（四）肌肉抽筋（Muscle Cramps，痛性痉挛）是疼痛的常见来源
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Bjorn Oskarsson博士报告了一项ALS患者在线调查的结果。92%的受访者报告了抽筋问题。
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抽筋是20%受访者的第一个症状，报告平均每天5次抽筋发作。抽筋的频率或严重程度与疾病持续时间或ALSFRS之间没有相关性。62%报告肌肉抽筋是他们唯一的ALS-相关疼痛来源。近一半的受访者没有接受药物治疗。最常用的药物是巴氯芬。
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（五）依达拉奉在非常早期的ALS中表现出益处 6 ?# X( W/ m- {# }
依达拉奉（Edaravone）在日本获批用于治疗ALS。该药物在一项针对非常早期ALS患者（用力肺活量FVC≥80%预测值）进行的超过6个月的双盲试验中减少了ALSFRS得分的下降。安慰剂组下降7.5分，治疗组下降5分（p=0.0013）。之前的试验研究表明治疗对更后期的ALS患者没有益处。没有介绍6个月之后的效果数据。依达拉奉是一种自由基清除剂，最初在日本获批用于治疗急性脑卒中。该药已经获得FDA的孤儿药地位。 / Y& d- t4 ~, E
（六）其他试验新闻
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Brooks博士：来自异丁司特（ibudilast）研究的6个月安全性数据表明它在包括后期ALS患者在药物试验中是可行的。 2 N& t+ y: N& u; Z( z0 t
Kaji博士：高剂量甲钴胺肌肉注射在大型试验中没有提供益处，但亚组分析显示可能对最早期ALS患者有益。
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二、试验进展和生物标记物 2 d( b! h2 b; g
（一）ALS病情发展短期停滞可能是常见的 6 a; U$ m% O' \8 C: \
对PRO-ACT数据库纵向数据的研究显示，ALS病情的短期停滞是常见的。17%的患者至少有两个月的时间没有下降，7%的患者至少有18个月的时间没有下降。 % ?3 Z9 j+ n* b$ |& G6 |
逆转是罕见的，但大约1%的患者ALSFRS改善至少4分，持续12个月。
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“根据这些数据，将疾病短时间稳定作为治疗益处证据的非对照应答者分析必须遭到质疑”Bedlack博士说道。
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他正在开始对逆转患者进行更仔细的分析，以确定哪些因素可能导致这种情况。可能包括对可逆疾病的误诊，比如自身免疫性疾病最终缓解。
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（二）ATLIS力量评估工具可能加快试验 - ?* p$ V1 b% i8 n
根据麻省总医院神经科护士Pat Andres的介绍，一种由她开发的被称为等距肢体力量精确测试（Accurate Test of Isometric Limb Strength，ATLIS）的新型力量测量工具，在追踪临床下降方面要优于ALSFRS或肺活量（VC）。ATLIS系统测量12个肌群中的等距力量，患者可以坐着进行，不需要临床医生参与，能够避免手持测力法中可见的严重天花板效应。 $ ~8 F" ^, ]' V6 @
在NEALS的5个中心针对100位ALS患者进行的研究，将ATLIS与ALSFRS和VC进行了比较。结果表明，ATLIS在反映随时间推移的稳步下降方面远远好于其他两个测量手段。“与ALSFRS或VC相比，ATLIS提供了对随时间变化的更可靠的评估”Andres女士说道。 ( ]! o; g: B& R0 c/ J" L8 x. F% r: _7 f* ]
使用该系统能够将短期临床试验的规模减少1/3，允许更小、更快的II期试验得以开展。也更容易揭示治疗能否真正影响到疾病发展，这对决定推进到更大的和更长的III期临床试验是至关重要的。
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ATLIS的开发由ALS协会支持。
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（三）生物标记物开发方面的新闻
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Atassi博士：PET成像示踪剂可能有助于从原发性侧索硬化症（PLS）中区分ALS。一项ALS协会资助的新研究正在进一步探索。 / ?, I* q' k' o
Chio博士：PET成像结合“独立分量分析”能够几乎完全精确地从对照组中区分ALS。还需要针对可能与ALS混淆的疾病进行进一步研究，以确定PET在ALS诊断中的作用。 1 w {& H6 q" N9 f8 v* T8 v2 }3 p; a
Jenkins博士：全身肌肉MRI可能为随后的疾病发展提供良好的生物标记物。信号似乎会随疾病（发展）增加，严格的纵向研究正在进行中。
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三、基因测试 , w: C# U" U E3 E6 l$ F/ R
ALS基因数量的增多和基因疗法的开始，增加了基因测试对ALS患者及其家庭成员的重要性。但在基因测试的解释方面仍有许多不确定因素。阳性或者甚至阴性测试结果的影响都是复杂的。
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（一）基因测试讨论会的关键点如下： % F; b; m- _4 h: d
1. 超过两打基因与ALS有关联； 2. 大部分基因是常染色体显性遗传，意味着疾病相关突变的一个副本就足以引起疾病。人们也可能表现出不完全外显率，这意味着携带致病突变的个人并不总是会出现临床症状； 3. 可能有可变的表型（个人的可观察的特征）和其他现象，使家族遗传史的发现和解释具有挑战性； 4. 在指示病例中确认正确的ALS诊断是至关重要的。在测试之前排除类似疾病是重要的； 5. 血统（pedigree），基因遗传的家族谱图，对于确定是家族型还是散发型ALS至关重要。在家族型ALS中进行基因测试比较常见，散发型ALS的基因测试要少得多。（一位观众指出，基因检测在比利时提供给所有散发型患者，95%进行测试）； 6. 测试不应操之过急。在进行测试之前，患者/家属需要时间充分考虑测试的影响。临床确诊和基因测试之间可能需要3-6个月时间，期间提供咨询； 8. 检测前的咨询应该包括对阳性测试结果影响不确定性的讨论。C9orf72尤其如此，存在不完全外显率和可变（和不可预测的）表型；
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（二）关于症状发生前测试的关键点： / ^4 N t% {3 O O
1. 为确定基因携带者家庭成员进行症状发生前测试具有挑战性，但可以安全地进行； 2. 决定前的咨询是有用的，因为它允许家庭成员来决定是否测试； 3. 应该有心理准备以应对结果； 4. 相对于面对面的咨询，远程咨询可能是非常好的选择，甚至于告知结果也是这样； 5. Benatar博士介绍了pre-fALS研究的更新，该研究调查基因测试呈阳性而尚未出现ALS症状的人们的情况。到目前为止，该研究在招募的105人中显示出9个表型转换（phenoconverters），最多8年随访。 7 {& j2 I8 K: ?
四、基础科学进展 . R8 r" J: S3 ^2 {1 z% j
Roselli博士：他已经通过将修改后的离子通道引入运动神经元、星形胶质细胞或中间神经元，开发了一种新型ALS模型，兴奋性或抑制性只对合成配体做出应答，可以在活的小鼠中精确控制激活。他发现病理标记物（SOD1积聚、ER应激标记）激活减少，抑制标记物增加。星形胶质细胞的激活通过一种已经识别的通路具有保护性。该模型在精确测试兴奋和抑制在疾病不同阶段如何影响运动神经元方面应该是非常有用的。这项研究还表明，SOD1小鼠中运动神经元的激活可能是保护性的，而不是一般认为的有害。新的模式系统可能允许更精确地理解运动神经元死亡的早期事件。 1 @0 a q+ y) [; l3 }1 Y
Smith博士：基于超过500例外显子组测序的结果，一种钙结合蛋白中的突变会导致某些家族型和散发型ALS病例。该突变在英国3个家庭的几代人中首次被识别。相同基因的潜在致病性变体发现于大约1.2%的家族性ALS病例和1.5%的散发型ALS病例中，表明该基因可能是重大的疾病遗传促进因素。目前尚不清楚这种突变如何影响蛋白质的功能，尽管该突变似乎会促进蛋白质积聚，抑制结合到另一种蛋白质。
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Banack博士：向长尾黑颚猴猴喂食细菌毒素BMAA导致蛋白质积聚和ALS-样症状，暗示该毒素可能促使疾病发生。BMAA被怀疑导致关岛ALS/帕金森痴呆复合病（ALS/PDC），正在进行研究以确定它是否在其他散发型ALS中发挥作用。 & x' M" f0 j) ~( x' y8 \" s( z
Biferi博士：通过基因疗法载体腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）递送SOD1反义序列，能够在小鼠中有效减少突变SOD1基因表达。治疗延长小鼠生存期58%，超过迄今为止任何其他技术在该模型中取得的结果。AAV通常被认为是非常安全的基因疗法载体，而反义减少SOD1被认为是减少SOD1突变ALS患者中突变蛋白质负担的可行策略。 9 m. W* Z0 w: {2 n! m2 ]
Walker博士：在一种新的小鼠模型中，突变TDP-43基因可以被开启和关闭，被证明对研究ALS疾病发展中事件的顺序和时间进程是有价值的。最令人兴奋的是，关闭该基因允许运动神经元恢复，小鼠重获失去的功能。
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五、Milton Safenowitz研究员的介绍
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许多Milton Safenowitz博士后研究员在会议上介绍了他们的研究更新。 + R& Q5 v6 H8 [. P) _) v4 N
ALS协会提供Milton Safenowitz博士后奖学金。该奖学金由Safenowitz家族通过ALS协会大纽约分会创立，纪念1998年因ALS离世的Safenowitz先生，鼓励和促进有前途的年轻科学家进入ALS研究领域，与资深导师共同工作，通过会议和演讲广泛接触ALS研究群体。奖学金为两年10万美元。
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Jacob Ayers博士（2012年）：SOD1基因突变蛋白会散布毒性聚合物到小鼠神经系统的临近和远距离部分，模仿人类疾病。理解这种现象，对于理解疾病发生后的蔓延发展是很重要的，这个模型可能用于测试疗法以延缓蔓延发展。 % H+ _2 i# C$ x: l0 [. R
Clotilde Lagier-Tourenne博士（2009年）：在受ALS影响最小的区域，突变C9orf72形成的二肽重复蛋白的负担最重，暗示该蛋白质的积聚不太可能促进疾病病理学。 , H4 L/ [- r& w' y$ Q; y" H
Yang Li博士（2013年）（由她的首席研究员Bowser博士介绍）：RBM45蛋白质与ALS有关联，自身结合以及与ALS蛋白质TDP-43和FUS结合，促进积聚和病理学。
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Russell McLaughlin博士（2013年）：McLaughlin博士介绍的数据展示了ALS和精神分裂症之间的基因重叠，支持常见的神经退行性变性通路。McLaughlin博士解释奖学金对他的意义：“当我被授予ALS研究Milton Safenowitz博士后奖学金时，它为我提供了发展自己想法的极好的机会。这些想法将有望帮助我们进一步理解ALS的遗传基础，这将导致未来的治愈”。 ) @; A- _: I2 m7 w1 f- [
Helene Tran博士（2012年）：在她的C9orf72果蝇模型中，RNA聚合似乎会对抗来自二肽重复（蛋白）的伤害。这项研究2015年9月23日发表于《神经元（Neuron）》期刊。当被问及对会议的看法时，Tran博士说：“这是一个伟大的会议，汇集ALS科学家和临床医生建立合作。在很短的时间里，我已经了解到很多关于ALS发病机理和潜在疗法的知识和信息。”
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Marka Van Blitterswijk博士（2013年）：Van Blitterswijk博士研究的目的是理解C9orf72突变如何导致如此广泛的临床和病理变化，识别ALS生物标记物以追踪疾病发展，并确认一种药物抵达靶点和发挥作用。她发现较高水平的正常C9orf72变体1蛋白质可能在ALS中具有有益影响，对设计为抑制突变体和正常蛋白质生产的疗法构成挑战。当被问及Milton Safenowitz奖学金如何影响她的研究生涯，Van Blitterswijk博士说：“这个奖学金是一个很好的机会，来支持年轻研究人员的早期职业生涯，并鼓励像我这样的研究人员深入ALS研究领域。”出席ALS会议也给了她独特的经验，不仅能够分享她的研究，还能够与许多ALS患者及其家人们进行互动。她说：“我在为ALS患者和他们的家人们做研究，这会激发我更加努力地从事研究项目。”
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Qiang Zhu博士（2013年）：丢失50%正常C9orf72表达不足以导致ALS，而完全丢失与淋巴瘤有关，暗示ALS不是由于缺乏正常蛋白质引起的，而是与该突变基因的毒性功能获得有关。
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Shuying Sun博士（2011年）：在疾病早期，运动神经元会发展出SOD1-突变-诱导的基因表达改变，随后是支持细胞（比如星形胶质细胞）中的改变，接下来是少突胶质细胞中的改变。这些变化的时序模式可能提供线索，了解每种细胞类型如何影响其他细胞，导向疾病不同阶段的更好的靶向治疗。 6 V/ e/ o% q+ K0 N
六、闭幕讨论会 ( n' l7 ^2 b( N* v# @4 Y3 Z5 p
Clive Svendsen博士以对ALS干细胞研究的关注主持了闭幕讨论会，同时广泛概述强调了在使用干细胞技术和诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）作为药物发现和精准医学工具方面令人不可思议的进展。能够操纵这些细胞产生体内任何细胞并在培养皿中创建能够复制人类生物学的系统，是非常令人兴奋的。虽然干细胞移植作为治疗方法仍有挑战性，但令人鼓舞的是，基于Neuralstem试验安全性的早期成功，两项新试验正在计划于2016年进行。Q疗法公司和Svendsen博士团队将在新的一年里发起试验，两项试验使用不同的干细胞和方法，但目的都是改善运动神经元周围的环境来提高它们的生存机会。 : B) `/ W- |0 ^' b$ S4 z
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“看到这么多ALS协会资助的研究在国际会议上进行介绍是非常令人兴奋的，最重要的是，如此多的大项目正在合作以最大化加速和影响这些研究，将使我们更接近为ALS患者带来疗法。这些独特的合作，它们的全球性质和规模在神经退行性疾病领域是前所未有的。在许多方面，ALS领域已经领导了技术和疗法开发的方式，比如反义技术（antisense technology）现在也在针对亨廷顿病和脊髓性肌萎缩进行临床试验”ALS协会首席科学家Lucie Bruijn博士评论道。
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关于美国ALS协会（The ALS Association）
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ALS协会是美国唯一在各条战线上抗击ALS的国家性非营利组织。通过引领全球研究，利用全国性分会网络为ALS患者提供支持，利用认证的临床护理中心协调多学科综合护理，培育政府合作关系，ALS协会在为ALS患者构建希望、提高生活质量的同时，积极寻找新的治疗和治愈方法。更多信息可见协会网站：www.alsa.org
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发表于 2015-12-26 04:23:17
发表于 2015-12-26 07:05:37
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发表于 2015-12-26 08:15:43
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