|
文章要点：
1. MDA转化研究主管Jane Larkindale博士提供了一个关于药物发现过程的介绍，概述了临床前开发阶段的步骤； 2. 研究速度显得缓慢，是因为在小鼠模型中可能有效的疗法并不能直接转化到人类临床试验； 3. 虽然时间漫长，但药物发现过程有助于确保药物通过每个测试阶段，并最终能够安全而有效地治疗神经肌病患者。
来自美国国立卫生研究院（NIH）的John Porter喜欢以下面的提示开始谈话“罹患神经肌病的小鼠现在赶上好时候了”。激动人心的研究结果时有报道：某种疗法似乎治愈了小鼠的某种神经肌病——然而，对于人类，这些疾病目前依然几乎无法治疗，只有一些疗法在进行临床试验。为什么会这样？从小鼠到人体，征程为何如此漫长？
从发现一种药物对小鼠有效到进行人体临床试验测试，研究人员需要做大量的工作。这些时间没有浪费，而是用于确保将药物获得疗效的可能性最大化，同时将其导致伤害的可能性最小化。这些工作被称为“临床前研究（preclinical research）”，包含一系列步骤。即使是最高效和幸运的药物开发商，通过这一过程最少也需要两年。
尽管令人沮丧，但这些步骤对于获得药物的安全性和有效性是必不可少的。开发商必须进行毒理学研究，向美国食品与药物管理局（FDA）表明药物是相对安全的；他们必须表明药物可能是有效的；而且必须确定以何种方式给药，剂量多少。
此外，治愈小鼠和治愈人是不同的，疾病的动物模型毕竟仅仅是——模型。例如，SOD1小鼠是遗传形式ALS的一种良好的模型。但尚不清楚SOD1小鼠能够在多大程度上模拟更常见的非遗传（散发）形式ALS，这个问题很可能导致对SOD1小鼠有效的疗法对散发性ALS无效。
类似的，用于杜氏肌营养不良（DMD）研究的mdx小鼠，虽然携带与人类DMD相似的遗传缺陷，但症状却并不十分严重。这会导致难以确定药物是否对小鼠有帮助，也会导致对小鼠有效的药物对患者无效。
临床前工作的目的是在将药物用于人体前尽可能多地了解它们的各个方面，从而最小化风险。
根据“更快治愈（Faster Cures，一家致力于加快各领域药物开发的非盈利组织）”的数据，临床前研究平均需要5到7年，费用为数百万美元。一旦完成这项工作，药物开发商能够通过提交“新药临床研究申请（IND）”请求FDA批准开始进行临床试验。只有IND获得批准，开发商才被允许开始临床试验。
在开发商能够向FDA申请批准药物上市之前，首先需要完成这些临床试验，这又需要5到7年，当然也会花费更多的钱。
平均而言，每种药物从最初发现到上市需要12年，费用为大约18亿美元。不过由于严格的临床前研究过程，成千上万的新发现药物被筛选掉，获得IND批准的药物大约有1/5可以通过试验。最终能够上市的药物只占所有新发现药物的1/10000。
那么，我们能否加快这一过程的进度？
最优化：寻找最佳化合物
这是临床前研究的第一阶段。“最优化”涉及一系列优化药物的步骤，通常是进行一系列实验，对药物原始分子进行化学调整。
每种新开发药物都必须测试其是否比原有（药物）更有效，或者是否具有其他更可取的属性。造成伤害的可能性是否更小？能否更好地进入身体需要的部位？是否更强力以至于使用更小的剂量即可达到同样的效果？
每种新的化合物系列都需要进行测试，直到开发商从中挑选出“最优的”化合物——发挥功效的可能性最高而副作用的可能性最低。这种化合物被称为“开发候选者（development candidate）”。开发商可能同时挑选出一个或多个开发候选者。
ADME：是否具备药物性？
“ADME”代表的是：吸收、分布、代谢和排泄。该步骤通常与最优化过程并行研究，包括找出化合物“药物性（druggable）”如何的标准化研究。药物性也就是化合物能否转化为医生可以开出的药物。
ADME研究需要弄清楚：
1. 化合物是否稳定（在用于患者之前，会不会在医院药房中降解？）； 2. 确定如果降解，会发生什么（会不会转化为某些毒性物质？）； 3. 确定进入体内的部位（是否抵达需要的肌肉，或者不恰当地积聚在肝脏？）； 4. 确定药物进入身体后随时间推移会发生什么（是否会积累直至具有毒性，患者能否排泄出过量成分？）
如果一种化合物在ADME研究中失败，其他不同的开发候选者也许会成功，因此开发商可能返回最优化过程。在这个阶段结束时，开发商将获得最具药物样属性能够进一步开发的先导化合物。
依赖于在研疗法的类型，递送方式可能非常简单但也可能非常复杂。药物递送方法的可行性，取决于疗法本身的性质和需要药物抵达的身体部位。
递送：最佳的给药方式是什么？
理想情况下，大部分药物应该做成药片一天一次口服，不过并非所有药物都能够以这种方式给药。某些药物，比如蛋白质疗法，会被胃肠道消化掉，因此需要以其他方式给药——比如静脉或者皮下注射。
其他需要以高浓度作用于身体特定组织的药物，最好的方式是直接注射到相应的部位（ALS或SMA通常会有这种情况，药物可能需要直接作用于大脑和脊髓，因为大脑、脊髓与其他身体组织之间存在许多分子无法透过的障碍。）
MDA资助的ISIS-SOD1Rx治疗ALS的研究就是药物需要进入中枢神经系统的一个例子，花费了研究人员不少时间来确定如何最好地给药。该药目前在临床试验中使用“鞘内”给药，直接进入脑脊液。
有时候，低水平的药物可以通过吞服药片获得，但如果需要高剂量作用于特定组织，比如单块肌肉，最好的方式是直接将药物注入肌肉。因此，开发商不得不仔细评估药物如何最好地递送——如果药物达不到所需的足够高的水平，就无法发挥功效。如果药物达到的水平过高，又会存在造成有害影响的风险。
这个阶段结束时，开发商能够了解药物将如何递送。
药代动力学和药效动力学：确定剂量和时机
这些研究主要考察给药后的状况。药物在身体组织里停留多长时间？为了维持预期疗效的足够浓度，应该以怎样的频率给药？应该用多大的剂量，发挥药效的给药频率如何，多大的剂量会造成副作用？
本质上，这些研究是为了确定给药剂量及给药频率。这些研究通常在动物模型中进行，根据动物实验获得的剂量数据，通过计算来预测人体的用量。
以相似方式发挥作用的不同药物可能会获得不同的结果，如果再有潜在毒性的话，会实质性地影响给药剂量。这些研究通常需要在不止一种动物中进行，以获得最佳的可能评估量，不过结果经常依然不能直接关联到人类剂量。
临床试验依然经常包括多剂量组（从低剂量开始保证安全），但动物研究可以提示一个预期有效的剂量分布范围。
同时，开发商会研究药物在动物体内发生了什么——流向哪里？重要部位的活性药物数量多少？是否在某处积聚为毒性水平？这个阶段结束时，开发商能够了解用于人体测试的药物大概剂量。
配方：获得所有正确的成分
这一步骤可以和递送及剂量研究共同进行，主要涉及如何制成最终药物。所有你服用的药物都包含活性药物之外的辅料——制作药片的包装成分，转化为静脉注射液的液体和其他可能帮助药物抵达或通过组织扩散到所需位置的成分。
开发有助于药物抵达正确位置的安全配方，对于确保药物实际上对患者有效是很关键的。
例如，Summit Plc和BioMarin公司开发的utrophin蛋白上调药物，在1期试验中无效，但Summit公司依然相信药物的活性成分是有用的。不幸的是，无效的配方意味着没有足够的药物抵达肌肉，没有发挥功效的机会。公司希望找到更好的配方来继续为DMD开发该化合物。
该阶段结束时，开发商能够将药物运往临床试验场所进行管理。
毒理学：有什么副作用？
这可能是临床前开发最明显的阶段——确定药物是否存在妨碍开发的毒副作用。通常，开发商会在早期最优化阶段就进行一些毒理学研究，查看药物是否具备合理的安全性概况——不安全的候选者不会再向前推进研究。
随后将针对最终用于临床试验的药物进行更正式的毒理学研究，以防药物成分与配方中的辅料混合后万一产生毒性作用。 在毒理学研究中，开发商会查看多种不同的剂量。通常，他们将试图找到毒性剂量的上限，以了解可以用于人体的最大剂量（该剂量将显著低于在动物中首次观察到不良反应的水平）。
公司可以通过这些研究的早期结果了解哪些给药方式是可行的，随后研究将支持试验安全进行的可能性。
FDA强制要求所有药物进行标准测试，还要求通过更广义的动物研究寻找意料之外的毒性信号。开发商需要密切注意药物作用导致的任何毒性反应（例如，如果使用增加血管生长的生长因子，需要关注任何出血的信号）。
1期安全性研究前需要的毒理学研究可能相对比较短（例如小鼠中12周），不过FDA要求进行更长时间的研究，以防毒性作用需要一段时间才会变得明显。
很明显，动物研究无法揭露所有的安全性问题。有时候，比如ACE-031（Acceleron公司的DMD药物）直到开始进行人体试验，研究人员才识别出副作用信号。当观察到一些参试者出现小的出血，公司停止了试验，尝试回到动物模型中解决问题。毒理学研究的设计初衷就是为了减少这种情况发生的可能性。
制造：能否大量生产一致性的药物？
这是药物开发更为平常的一个阶段，但却是至关重要的。
不会有人愿意服用可能含有也可能不含有毒性辅料的药物，也不会有人愿意服用活性成分的数量不确定的药物。
因此，即使是在临床前阶段，开发商也必须能够表明，他们在任何时点都有能力生产成分上精确而完全相同的药物，即使是在大规模生产的情况下。
这一点听着简单，对于由简单化学流程生产的小分子，可能确实不难。但在生产复杂得多的类似Myozyme（首个庞贝氏症药物）的复杂生物药品时，制造过程中任何微小的变化，都将改变整个药物。
制药公司必须证明，他们拥有严谨的协议来生产药物，并且有能力生产足够用于临床试验的一致性药物。
临床试验设计：安全第一
到了这个时候，开发商已经掌握了所需关于药物的所有信息，但FDA还要评估一件事：开发商的临床试验计划。
FDA主要关心的是保护试验参试者。FDA会要求开发商在使用可能有效的剂量进行测试之前，以非常低的剂量开始试验（往往在健康志愿者而非患者中进行）以寻找任何毒性信号。在动物中完成了所有测试后，这看起来似乎没有必要，但是必须牢记：动物毕竟不是人，不会伤害动物的药物依然有可能对人体造成毒性。
FDA还将确定试验是否设计良好，只有设计良好的试验才最可能获得关于药物有用的信息，同时使试验参试者的风险最小化。开发一个试验协议需要花费一些时间，在这个过程中，药物开发商需要与医生商榷运作试验的最佳方式，同时讨论在给患者带来最小的干扰（破坏）的前提下，需要采用什么测量手段来获得尽可能多的信息。
IND递交：请求许可
在完成所有这些工作后，开发商会认为药物已经准备好进行人体测试。
他们能够以统一的方式制造药物；他们知道剂量范围从而预测人体安全剂量，知道剂量范围中的某个剂量预计具有疗法效果；他们知道如何将药物递送给参试者，知道该寻找何种信号来识别是否具有疗效；他们拥有可行的试验设计，想参加试验的患者和临床医生愿意共同运作试验。
到了这个时候，开发商拥有请求FDA批准推进试验所需的数据。
如果所有数据都得到FDA的批准，药物将被允许开始试验。这个时候开始令人兴奋——药物进入人体后会发生什么？能否发挥作用？
加速进程
临床前开发确实需要花费大量的时间——不过只有通过这种方式，药物才可能同时具备安全性和有效性。我们如何才能加快速度？很明显，24周的毒理学研究是不能缩减，而FDA的强制性研究也必须完成。
有两个方面也许可以节省一些时间。第一，临床前研究可能会因为开发商缺乏资金而无法向前推进，这会损失时间。MDA风险慈善（MVP，MDA为最有前途的药物开发研究提供资助的项目）可以帮助解决这个问题。
第二，如果开发商没有进行正确的研究或者选择了错误的候选药物，这会损失大量的资金和时间。MVP项目会通过寻求专家建议减少这种浪费。
他们会分析每一个提案（资助或其他）同时给出建议，帮助试验更好地进行或者从每个研究获得更好的信息。他们还会帮助开发商联系其他专家，这些专家也许能够帮助开发商更好地进行实验，或者在出现不可避免的问题时给出更好的解决方案。最后，他们会设置一个“里程碑（某些时点必须达到的目标）”来保证开发商步入正轨，从而帮助药物研发尽可能高效地向前推进。
药物开发过程比我们想要的慢，但这是推动安全而（可能）有效药物进入临床试验并最终用于需要它的患者，所必不可少的！
| 
发表于 2017-1-26 14:42:32
发表于 2017-1-27 10:40:19
楼主