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2016年12月26日——研究人员对一种关键细胞蛋白新细节的了解,可能导向对神经退行性疾病的治疗,比如帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化(ALS)。 - z0 h9 O2 X1 |( \& B) h
从根本上讲,这些疾病都由大脑中“行为不当”的蛋白质触发。蛋白质错误折叠并积聚在神经元中,造成损害并最终杀死细胞。在这项新研究中,格莱斯顿研究所Steven Finkbeiner博士实验室研究人员们使用一种不同的蛋白质,Nrf2,将致病蛋白水平恢复到正常、健康范围,从而防止细胞死亡。 . k# x3 |! S7 V& ~; C
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研究人员在两个帕金森病模型中测试了Nrf2:携带蛋白质LRRK2(富亮氨酸重复激酶)和α-突触核蛋白中突变的细胞。通过激活Nrf2,研究人员打开了几个细胞内“清理”机制以移除多余的LRRK2和α-突触核蛋白。 / c) V) c# v3 w7 b
“Nrf2协调一个基因表达的整个程序,但在此之前,我们不知道它对调节蛋白质水平有多么重要”研究第一作者、格莱斯顿研究科学家Gaia Skibinski博士解释道,“在帕金森病细胞模型中过表达Nrf2产生了巨大的影响。事实上,它能够比任何我们已经发现的方法更好地保护细胞对抗疾病。”
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在这项发表于《美国国家科学院院刊(PNAS)》的研究中,科学家们使用了大鼠神经元和创建自诱导多能干细胞的人类神经元。他们随后编程这些神经元以表达Nrf2和突变LRRK2或α-突触核蛋白。使用Finkbeiner实验室开发的一种独一无二的机器人显微镜,研究人员标记并追踪单个神经元随时间的变化,以监测它们的蛋白水平和整体健康。他们拍摄了细胞在一周时间内成千上万的图像,测量每个细胞的发育和死亡。 / w& ]' }5 O6 X9 G. `, l4 y
科学家们发现,Nrf2以不同的方式帮助从细胞移除突变LRRK2或α-突触核蛋白。对于突变LRRK2,Nrf2将其“驱赶”聚集为不损害细胞的团块;对于α-突触核蛋白,Nrf2加速其分解和清理,减少其在细胞中的水平。 - r2 D0 @' f5 u4 U) x9 E/ C+ J
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Steven Finkbeiner和Gaia Skibinski
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“我对这种治疗神经退行性疾病的策略很有热情,” 论文资深作者、格莱斯顿高级研究员Finkbeiner说,“我们已经在亨廷顿舞蹈症、帕金森病和ALS模型中测试了Nrf2,这是我们已发现最具保护性的物质。基于其影响的幅度和宽度,我们确实想更好地理解Nrf2及其在调节蛋白质方面的作用。”
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科学家们表示,Nrf2本身可能难以作为药物靶点,因为它涉及非常多的细胞过程,所以他们现在专注于它的一些下游影响。他们希望识别出蛋白质调控通路中与Nrf2相互作用的其他因子,从而更容易地用药物改善细胞健康。 6 c$ O; J8 E6 Y& q# a
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