DOI：10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.06.025 作者：崔博 崔丽英 作者单位：100730中国医学科学院北京协和医院神经科
肌萎缩侧索硬化（ALS）是选择性影响脊髓前角细胞、脑干运动神经核、皮质锥体细胞及锥体束的神经系统变性疾病，可有肌肉无力、肌肉萎缩及锥体束征等上、下运动运动神经元同时受累的表现，目前该病病因尚不明确，病情呈进行性发展，尚缺乏特效治疗，预后不良，中位生存期仅为3～5年。其在自然人群中相对罕见，但仍为患者的家庭乃至社会带来了沉重的照料及经济方面的负担，因此了解该病的流行病学特征，对推进其相关研究以及卫生政策的制定都具有现实的意义。我们对这一领域的研究进行综述如下。
一、ALS的人种及地理分布
目前在世界多地均有ALS患病率及发病率的报道，但因为人种、地理位置及研究方法学的不同，其结果仍呈现出一定差异。目前来自欧洲和北美的流行病学资料最为丰富，其亦是ALS的相对高发地区：Chio等对1995年以来的流行病学调查进行了系统评价，其结果显示，欧洲地区的ALS发病率为每年（0.5～3.6）/10万人，中位数为2.08/10万人，患病率为（1.1～8.2）/10万人，中位数为5.4/10万人，在北美地区，美国与加拿大发病率相似，分别为每年1.75/10万人和每年2.24/10万人，美国患病率中位数为3.40/10万人。来自非洲的研究较少，一项来自利比亚的研究报道了当地的发病率仅为每年0.87/10万人，这可能与利比亚低龄化的人口特征有关（40岁以下人口高达81%），而当经过年龄标准化，45～74岁年龄段发病率为4.6/10万人，与欧洲国家无异。但该研究并不能反映黑色人种的患病情况：当地人口包括了阿拉伯人、欧洲人和非洲人，真正黑色人种比例不足1%。而其他国家的移民研究则为黑色人种的患病情况提供了间接证据：英国的一项研究以ALS的死亡率来反映ALS的患病情况，其显示黑色人种后裔的标准化死亡比低于当地白种人，另有来自美国、古巴等其他多民族国家的数据亦得到了相似的结论。这提示患病情况的差异与种族高度相关，欧美国家以白种人为主的人口构成可能为ALS相对高发的原因，而黑色人种可能并非该病的好发人群。亦有来自拉丁美洲的报道，但与白种人及黑种人不同，拉丁族裔并非一独特的种族，而是多个民族的混血后代，现有结果均提示这一混血种族的ALS发病率依然低于欧美白种人：墨西哥的发病率为每年0.4/10万人，乌拉圭的发病率为每年1.4/10万人。
亚洲及太平洋地区的数据主要来自中国（香港地区）、日本和新西兰。香港医院管理局下属的公立医院负责了当地93.6%人口的医疗卫生，因此来自这些医院的病例数几乎等同于当地ALS的实际患病例数，这为流行病学研究提供了极大的便利。1996年和2005年两项回顾性研究分别报道了当地的ALS患病情况，发病率分别为0.3/10万人和0.6/10万人，患病率分别为1.0/10万人和3.1/10万人。虽然总体似呈增长趋势，但仍远低于欧美国家，而这种增长趋势可能与人均预期寿命增加尤其是老龄人口比例的快速增长有关。来自日本最新的全国范围的流行病学调查显示，该国ALS发病率为每年2.2/10万人，患病率为9.9/10万人，经过年龄性别标准化后年发病率为2.3/10万人，而欧洲地区的前瞻性研究显示，发病率最低的地区为意大利普利亚，标化后的年发病率为3.8/10万人，仍高于日本，依然支持ALS在不同人种间的患病情况存在差异。来自新西兰的数据则成为这种观点的另一佐证：该国虽处于亚太地区，但人种多为欧洲后裔，一项长达22年的前瞻性研究显示，该地ALS发病率为每年3.3/10万人，与欧美国家相近，高于香港和日本水平，且244例患者中绝大多数为欧洲后裔，仅有2例为当地毛利人。
值得注意的是，虽然亚洲整体患病水平低于欧美国家，但是西太平洋沿岸地区（关岛、印度尼西亚巴布亚省等）及日本纪伊半岛是ALS高发地区，且多种变性病常叠加出现，形成一独立的疾病实体——肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆复合体（ALS-parkinsonism dementia complex，ALS-PDC）。这些地区相对闭塞，具有特殊的地理环境因素，居民有其独特的生活方式，因而成为了AIS研究的宝贵资源。20世纪50年代关岛地区男性AIS发病率高达每年60/10万人，女性为每年40/10万人，而当地菲律宾移民患ALS的风险亦有所增高，约为美国菲律宾移民的6倍。蓝藻菌产生的β-N-甲氨基-L-丙氨酸（b-N-methylamino-L-alonine，BMAA）被认为可能与这种丛集性发病相关，蓝藻菌可寄生于苏铁科植物根部，而且BMAA在食物链中存在生物聚集效应，当地居民通过饮食等长期暴露于BMAA。而近来研究表明，由于传统食物飞狐灭绝，及其他生活方式的改变，当地ALS患病率显著下降，至1989年，经过年龄调整的年发病率仅为7/10万人。另一项前瞻性研究显示，印度尼西亚巴布亚省在过去30年里经历了较大规模的人口流动，单纯ALS患病率亦明显下降，粗患病率估计为（73-133）/10万人，依然显著高于其他国家和地区；与关岛地区的菲律宾移民相似，该病不仅累及当地土著居民，亦有外来人口在迁入并采取当地生活方式之后患病。虽然尚不明确其外源性致病因素，但是这些证据均提示除人种外，环境、生活方式等亦是影响该病流行病学特征的重要因素。
二、ALS的年龄分布
既往已有研究显示，ALS发病率在40岁后开始上升，在70岁左右达到高峰，继之以快速下降，这一结论后来被多项来自欧美国家的研究所证实，不同研究仅在高峰年龄上存在一定程度差异。而日本最新的流行病学调查亦显示70～79岁年龄组发病率最高，达每年6.5/10万人，而40岁之前年龄组发病率仅为每年0.1/10万人。老年人多病共患、神经科专科就诊率低、疾病进展速度快以至生存期短可能是造成老年ALS患者诊断率低的原因，另外亦有学者提出80岁以上可能为运动神经元损伤的保护因素，这反映了疾病易患性在个体间的差异：ALS的易患个体在环境等外在因素的作用下已于80岁之前发病，而80岁以上仍未发病者从遗传学角度上看可能并非该病的易患人群。这种年龄分布模式并非ALS所独有，已知增龄是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的主要危险因素之一，但有研究显示约有30%的个体在相当长的预期寿命内不会患有AD，这同样提示疾病易患性的个体差异在神经系统变性病发病过程中具有重要意义。
国内由北京协和医院等国内10家单位组成的中国ALS协作组于2009年开展了多中心的登记注册研究，该研究队列共纳入了455名ALS患者，平均发病年龄为52.4岁，男女患者的发病年龄高峰分别为55～59岁组和45～49岁组。虽然这并非一基于人群的流行病学研究，但其依然能够证实中国患者发病高峰年龄不仅早于欧美国家，亦早于东亚近邻日本。这一现象难以用遗传学差异全部解释，可能提示某些外在因素造成了中国患者发病年龄的前提，尤其在数十年来中国工业、农业高速发展，环境污染加剧这样的背景之下，环境中神经毒性物质对疾病发生的影响应当引起重视。
三、ALS的性别分布
早期研究显示ALS的男女患病比例为2：l，这些研究多于20世纪90年代之前进行，而且并非基于人群的流行病学调查。曾有学者认为某些性激素可能成为女性的保护因素，而男性由于职业及生活方式等原因更易暴露于外伤、吸烟、过度运动及有毒物质等，这些因素可能促成了两性发病率的差异。而近年来的报道显示患者男女之比似有下降，意大利和爱尔兰研究显示男女患病比例为1.3：1。而来自美国的研究报道了1925～1998年明尼苏达州罗切斯特患病情况的变化，ALS发病率无明显改变，而男女之比由1.2下降至1.0，虽然目前类似这样纵向观察ALS发病情况变化的研究较少，但另有学者回顾了20世纪50年代至21世纪初数十年间的16项研究，其结果亦证实近年来男女患病风险趋于一致。患者性别比例的这种改变可能由多种因素造成：首先，从方法学来看，这可能反映出了女性患者就诊率及诊断率的提高。另外，某些社会人口学因素的改变可能增加了女性暴露于各种职业与环境危险因素的机会。例如，曾有研究报道，吸烟者ALS发病风险增加，而过去数十年来，女性吸烟者数量亦呈上升趋势，这可能在一定程度上解释了女性ALS发病率的增加，但这些假设仍需大样本量的病例对照研究证实。在我们之前的研究队列中，男女患者比例为1.63：1，与国外研究基本一致。该队列虽然依旧以男性患者为主，但女性发病高峰年龄早于男性，这难以对既往所提出的“性激素保护机制”提供支持，因而外在因素在ALS发病中的作用更加值得关注。目前已有学者关注于散发型ALS环境及生活方式的危险因素，重体力工作、吸烟史、头部外伤史均被认为可能与ALS发病相关，但这些研究因为存在研究设计、样本量等原因，得出的结论难以被其他研究所重复，ALS的危险因素仍待进一步探索。
四、ALS的预后
基于人群的前瞻性研究是评价ALS预后和生存期的最可靠依据，2项意大利及1项爱尔兰研究均得出相似的结论：诊断后12、24个月及48个月的生存率分别为78%、56%和32%，欧洲患者首发症状出现后及诊断后的中位生存期分别为30个月和19个月。国内，我们曾报道了86例患者的预后情况，平均生存期为（33±20）个月；在106例患者的队列当中，首发症状出现后的中位生存期为35个月，但这些均为单中心的前瞻性研究，其结果不能与国外研究横向比较。另有一项回顾性研究显示生存期在非洲裔美国人与白种人之间差异无统计学意义。不同种族与地区之间ALS患者预后是否存在差异仍待进一步考证。
除了高龄、延髓部起病可能提示预后不良以外，疾病进展形式亦可能影响ALS患者预后，一项来自阿根廷和加拿大的多中心研究显示，起病1年内仍局限于1个节段及自下向上发展者（腰骶段-颈段-延髓部）生存期最长，中位生存期分别为53个月和61个月，而发展顺序为延髓部-腰骶段-颈段者及腰骶段-延髓部-颈段者生存期最短，分别为23个月和28个月。虽然ALS尚无特效治疗，但自利鲁唑1996年上市以来，已有基于人群的流行病学研究证实其是ALS预后的独立影响因素，能使患者6个月与12个月的死亡率分别减少23%和15%。而经皮胃造瘘和无创正压通气对预后的改善意义未能得到一致的证实，但其能够显著提高患者的生存质量，因此依然被推荐作为ALS的治疗手段。
综上，ALS的患病情况因人种及地理位置的不同而有所差异，但环境对其发病及流行病学特征亦有重要影响，但目前ALS的流行病学研究主要来自欧美及日本，国内相关资料仍显不足，且现有研究提示中国的ALS患者可能具有与国外不同的特征，因此后续开展流行病学调查实属必要，这需要科学合理的研究设计，充分的研究周期及多单位的协同合作。
参考文献（略）
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发表于 2016-12-18 14:50:26
发表于 2016-12-18 18:06:15
发表于 2016-12-19 10:10:10
