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2016年10月7日——麻省大学医学院（UMMS）研究发现，氧化应激导致的年龄相关DNA损伤是携带C9ORF72基因六核苷酸重复扩张的肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）患者中运动神经元崩溃的一个关键促进因素。C9ORF72基因重复扩张是这两种疾病最常见的遗传原因。这项研究由Fen-Biao Gao博士领导，发表于《神经元（Neuron）》期刊，识别出一种通过线粒体功能障碍损害DNA的分子通路，科学家们希望能够依此为靶点治疗这些疾病。
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“理解这些突变如何导向运动神经元损害对于新治疗方法的开发是重要的” 神经病学教授Gao博士说，“携带该突变的患者会产生异常蛋白质，妨碍他们神经元中的线粒体功能并增加氧化应激。找到方法来潜在减少运动神经元中的氧化应激或增强线粒体功能，也许能够帮助罹患这些疾病的患者。”
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ALS是一种影响中枢神经系统中运动神经元的进行性神经退行性疾病。40%的遗传形式ALS病例和6%的散发性ALS病例归因于C9ORF72基因。随着运动神经元死亡，大脑向身体肌肉发送信号的能力会被破坏。这将导致患者随意肌无法活动，瘫痪麻痹并最终因呼吸衰竭离世。
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类似的，FTD是第二常见的早发性痴呆，仅次于阿尔茨海默病。FTD最初被称为皮克氏病（Pick’s disease），是由额叶或颞叶中神经元丢失导致的。
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在识别导致ALS和FTD的基因突变的工作中，研究人员已经取得了进展，但对这些改变如何影响神经元并造成毒性依然知之甚少。携带C9ORF72突变的患者基因中存在异常长的GGGGCC重复扩张。根据Gao和同事们的研究，这种扩张会产生几种意想不到的蛋白质，被称为二肽重复（DPR）蛋白质。这些蛋白质通常不存在于健康人中，事实上对运动神经元具有毒性。
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他们还发现，这些DPR蛋白质生理上与超过200种蛋白质相互作用，其中许多是RNA结合蛋白，比如线粒体核糖体蛋白质。DPR蛋白质会干扰线粒体的正常功能，后者负责产生细胞的大部分能源供应。这种干扰可能导向氧化应激增加，造成DNA损伤。Gao的团队表明，减少氧化应激能够减少DNA损伤。
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“由于我们在这项研究中使用源于ALS患者的诱导多能干细胞来表明C9ORF72毒性能够在培养物中被抑制，因而这种实验系统对于筛查潜在疗法药物也是不错的” Gao说道。 ! E' J0 d1 D% o. v9 W. `* a
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发表于 2016-10-9 22:35:17
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