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通过对抗SOD1蛋白质在运动神经元中形成团块的趋势，北卡罗来纳大学医学院研究人员在实验室实验中找到一种保护神经元免受毒性影响的方法。 5 N0 _! k* v! h8 R6 L( J9 B/ t
2016年9月22日——为了理解神经退行性疾病背后的驱动力，研究人员近年来将目光锁定于故障蛋白质团块，以为它们会通过干扰细胞机制而杀死大脑和脊髓中的神经元。
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在最新发表于《结构（Structure）》期刊的研究中，北卡罗来纳大学医学院（UNC School of Medicine）研究人员宣布首个证据，表明稳定SOD1蛋白质能够帮助在遭受肌萎缩侧索硬化（ALS）影响的神经元中逆转这一过程。ALS也被称为卢伽雷氏症，是一种致命的神经退行性疾病，目前病因尚不完全清楚，缺乏治愈方法。 : ]& R6 d* n2 \
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除了表明稳定SOD1对运动神经元-样细胞具有保护性之外，这项新研究还首次论证了一种改变疾病相关SOD1从而使其稳定的方法，为寻找潜在预防该病或延缓其发展的药物提供了令人兴奋的新线索。 7 X2 W: d2 e* ]3 w3 v& o. t* g
“所识别的突变会模仿一种被称为磷酸化（phosphorylation）的自然过程，因而暗示可能存在一种自然或内生机制来稳定细胞中的SOD1，并防止该蛋白质在健康人中形成毒性寡聚物” 该研究资深作者、UNC生物化学和生物物理学迈克尔·胡克特聘教授Nikolay Dokholyan博士说，“理解导致SOD1磷酸化的细胞机制不仅提供了关于细胞如何响应毒性SOD1团块的见解，还将潜在提供关于旨在促进SOD1磷酸化的新型制药策略的深入见解。这是我们的直接目标。” % R, C, Y! {" x( h. g: w
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随着运动神经元进行性丢失，ALS患者的活动、语言、吞咽和呼吸功能会遭受损害，逐渐瘫痪麻痹死亡。在去年发表的一项研究中（可见：PNAS：新研究为ALS药物发现开启新的大门），Dokholyan的团队发现SOD1会形成被称为“三聚物（trimer）”的临时团块，这些团块能够杀死实验室中生长的运动神经元-样细胞。在正常发挥功能时，SOD1以两个结构成对存在，被称为“二聚物（dimers）”。
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“我们的想法是，如果能够在最初的位置稳定SOD1，我们将可能提供一种在早期阶段防止该病发生发展的方法” 该研究作者之一、Dokholyan实验室博士后研究员Cheng Zhu博士说，“我们现在的研究结果表明，稳定SOD1能够增强细胞的生存能力”。 & V% C- [8 F7 \1 e& D) x2 a5 c
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对于和SOD1蛋白质中变异有关的患者，这些发现可能特别具有相关性。不过，甚至在不携带SOD1基因突变的患者中，SOD1依然涉及到毒性团块形成，表明稳定该蛋白质可能使很多其他患者受益。
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由于SOD1三聚物几乎会在形成后瞬间瓦解，研究团队首次使用计算建模来做出有根据的推测：什么类型的修饰可能会导致SOD1形成团块或阻止它们形成团块。他们的模型表明，添加一个磷酸基，被称为磷酸化，有助于稳定该蛋白质。磷酸化已知会在许多细胞过程中影响蛋白质如何发挥功能。 % Z8 ~3 X( J% P& q
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为了测试这一假设，研究团队创造了一个基因突变，模拟向实验室生长的运动神经元-样细胞中的SOD1蛋白质添加一个磷酸基。他们所使用的细胞被开发作为早期建立ALS机制模型工作的一部分，携带一种会导致SOD1蛋白质形成毒性团块的突变。 4 j7 O2 I' y0 w
“当我们将这个新的突变转染入细胞与疾病突变相呼应，它实际上挽救了毒性，使细胞不再死亡” UNC研究生、从事这项研究的前实验室技术员Jimmy Fay说道。得益于模拟磷酸化的突变，细胞不再被毒性SOD1团块杀死，而是生存下来。 7 {' y/ l0 t2 T8 P& |
这些发现提供了两个识别可能药物靶点以治疗ALS的新途径。一个是找到方法来促进患者运动神经元中的磷酸化；另一个是寻找其他方法在倾向于形成团块的位置稳定SOD1。 / j- {7 U; G9 b; ]: P2 x2 B
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“我们现在可以看到一个前进的方向”Fay说，“我们知道这种突变能够稳定SOD1，希望我们能找到一种使蛋白质以这种方式发挥作用的药物。通过慢慢完善对SOD1如何发挥作用的理解，有望为药物研究提供启示，从而设法以有计划的方式掌握如何影响这种蛋白质的行为。” + ?) E8 D! D7 ~
这些发现还可能为理解为什么有些人罹患ALS而其他人不会罹患该病提供线索。如果发现SOD1的磷酸化在没有罹患ALS的人群中是常见的，它将表明，导致磷酸化减少的缺陷在SOD1不稳定中发挥作用，即使在不携带有害SOD1突变的人群中也是如此。 E. K1 [& U+ m- i& M* w- {
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发表于 2016-9-25 21:57:44
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