本帖最后由 木易小小 于 2016-8-4 15:14 编辑
肌萎缩侧索硬化及早诊断的益处
北京协和医院神经内科 李晓光
一、早期诊断困难的现实与特点
肌萎缩侧索硬化的发病和早期进展通常是隐匿的，其症状可能直到12个月还未被识别和诊断。在诊断评价过程中，患者一般会找一系列不同专业的医学专家就诊，甚至神经病学家也可能无法在病程早期识别肌萎缩侧索硬化。一旦考虑肌萎缩侧索硬化，在作出诊断之前要完成许多实验室检查，因为肌萎缩侧索硬化通常被当作“一个待排除的诊断”。
有两个特性可以解释为什么医生不愿意迅速直接诊断肌萎缩侧索硬化。
第一，希望发现对药物治疗有良好反应的疾病。宁愿有一些线索不支持肌萎缩侧索硬化的诊断，因为肌萎缩侧索硬化是残酷的、致命的，病程难以改变。
第二，肌萎缩侧索硬化没有特异性的诊断性检测指标或标记物。但是，对肌萎缩侧索硬化特点敏感的医生可以根据患者症状及体征，加以评估和判断，直接进行临床诊断。明确及快速的诊断非常重要，在病程的最初期开始治疗可以给患者提供最大的收益。
在过去，许多医生认为没有作出及早诊断的理由，因为及早诊断对肌萎缩侧索硬化患者没有什么利益。然而，过去几十年的研究进展使得早期高效的诊断具有明确的优势。
第一，高效的诊断评估减少了患者诊断的不确定性，使患者不用为了进行排除性检测而长时间等待。
第二，及早诊断可以节约金钱。
第三，及早诊断可以使患者和照料者及早看肌萎缩侧索硬化专病门诊而获益。
第四，也是最重要的一点，不断产生的证据证实早期干预是重要的，不论是使用力如太（唯一已经证实可用于肌萎缩侧索硬化治疗的药物），还是及早使用无创呼吸机或经皮胃造瘘，或者多学科医学干预，或者有条件时进入临床药物试验研究都是有益的。
肌萎缩侧索硬化的诊断焦点在于加快诊断过程。肌萎缩侧索硬化独特的病理学特性可以帮助对诊断过程的理解。世界神经病学联盟（WFN）在1994年出版了肌萎缩侧索硬化的El Escorial诊断标准。经过4年的临床使用，WFN于1998年春天提出了肌萎缩侧索硬化诊断标准的修订版。为加快诊断的速度，应注意提示高度怀疑肌萎缩侧索硬化诊断的早期临床表现。2006年又将神经电生理检查（肌电图和神经传导速度）结果等同于临床体格检查，提高了早期诊断的可能性。为做出准确和直接的诊断，已建立了一套诊断规则或流程图对怀疑肌萎缩侧索硬化的患者进行评估。
二、早期诊断的优势
在肌萎缩侧索硬化病程早期应该开始治疗，因为那时尚有较多运动神经元存活，可以从治疗性干预中获益，比更晚时间开始的治疗会得到更多益处。这个根本的原则得到了有关肌萎缩侧索硬化中下运动神经元丢失的时程研究结果的支持。研究结果显示在病程早期运动神经元丢失的速度较快，而后丢失速度减缓。这些发现可能解释了存在相对脆弱的运动神经元和相对强壮的运动神经元。治疗主要针对易受损的运动神经元。
不断增加的临床资料支持早期治疗会取得更大的药物疗效。和肌萎缩侧索硬化表现类似的啮齿类动物模型是研究药物效果和作用机制的有用工具。对这个模型的进一步研究显示在小鼠病程早期使用力如太在延长生存期方面的效果更好。
人类肌萎缩侧索硬化的临床资料也支持早期治疗的有益疗效。在III期临床试验中，力如太的效果在入选试验时病情较轻的患者比入选时病情较重的患者要好。在入选试验前较长的病程提示着病情可能更严重，这点可通过较严重的肌力减退和较明显的用力肺活量下降观测到。疾病的病程由症状发作起开始计算。
力如太在双盲安慰剂对照试验中显示出可延长患者的生存期。另一个评价药物疗效的方法是测量患者从一个健康状态转化到病情严重状态的时间将更长。这些结果可以得出的一个结论，加速肌萎缩侧索硬化的诊断可以使患者更早的接受力如太治疗或进入其它药物试验，从而有更多机会证实药物的疗效和从中获益。
三、早期诊断的必要性和紧迫性
尽快尽早的明确肌萎缩侧索硬化的诊断，可使患者和他们的家人参与治疗决策，从医学和伦理上讲都有紧迫性。
肌萎缩侧索硬化的兴奋毒性机制和可能减慢肌萎缩侧索硬化进展的力如太的出现为肌萎缩侧索硬化的早期治疗提供了生物学基础。在疾病早期阶段有较多未损坏的神经元，神经保护剂（如力如太）更有效的最大程度上保存运动神经元数量和功能。
（一）肌萎缩侧索硬化兴奋毒性机制
肌萎缩侧索硬化领域已经有了巨大的进展。科学家和临床医生正在开始在描述疾病、病理机制及治疗方面使用相同的词汇交流。二个相互交叉的研究领域为肌萎缩侧索硬化治疗提供极大希望：兴奋毒性和活性氧。肌萎缩侧索硬化的兴奋毒性的概念是由Rothstein及其同事提出的，得到广泛支持。各种资料提示在肌萎缩侧索硬化中谷氨酸和谷氨酸能兴奋毒性至少参与了神经元的细胞死亡。然而，谷氨酸能兴奋毒性不是肌萎缩侧索硬化发病机理中唯一的机制，钙内流和活性氧(ROS)也牵涉其中。ROS在肌萎缩侧索硬化中的重要在于发现了家族性肌萎缩侧索硬化由过氧化物歧化酶1 (SOD1)的突变所引起，SOD1是一个自由基防御酶。目前已累积证据表明ROS不仅参与家族性肌萎缩侧索硬化而且也参与散发性肌萎缩侧索硬化，这些不同的机制的交互作用可能相当复杂，而且包括阳性的反馈通路。ROS可能在各种不同的方面破坏细胞，包括在诱导和促进运动神经元细胞凋亡方面。或许也有谷氨酸能兴奋毒性和ROS之间的交互作用。谷氨酸水平增加触发钙内流，通过酶及非酶性激活产生ROS，进而攻击线粒体。当线粒体受损伤时产生ATP（能量的一种形式）减少，细胞能量供应减少后细胞对兴奋毒性更易损。谷氨酸摄取缺陷和钙/钠逆向转运体功能缺陷均涉及ATP缺乏，细胞去极化通过谷氨酸能和NMDA受体进一步加剧钙内流。因此，由ROS诱导的损害因细胞能量供应丢失更加剧。药物治疗干预这种级联反应可以减慢疾病的进展，而且在肌萎缩侧索硬化发病机理的基本水平上使神经化学反应趋于正常。
（二）力如太的临床和实验研究
1994年有关力如太治疗肌萎缩侧索硬化的第一个研究报告发表，之后由一项较大的包括北美各中心在内的研究确认其结果。虽然力如太不能治愈肌萎缩侧索硬化，从临床试验角度似乎很明确它确实可影响肌萎缩侧索硬化进展速度。它在肌萎缩侧索硬化的治疗中是医学上、也是精神上的突破性进展。
最近显示使用力如太的肌萎缩侧索硬化患者脑内N-乙酰基天冬氨酸(NAA)急性增加，NAA是神经元的代谢物，可作为线粒体健康的标志物。这提示肌萎缩侧索硬化患者使用力如太后神经元功能和生存至少短期有改善。
（三）及早治疗的生物学论证
肌萎缩侧索硬化及早治疗有生物学的合理性。神经保护剂显然对一些运动神经元有效，在运动神经元群多数死亡之前，理论上治疗的获益最大。从另一种方面，如果力如太对突触有影响，它将会对上百万突触有影响而非上千个突触或一个突触。这样，药物的治疗效果会整合神经系统的所有存活的细胞和突触。而且，如果肌萎缩侧索硬化病理生理学包括一个谷氨酸、钙和ROS的"恶性循环"，同样治疗性效果"单元"在疾病早期会比晚期效果明显。回顾性分析支持力如太和安慰剂相比，早期使用对肌萎缩侧索硬化比晚期肌萎缩侧索硬化在疗效上有显著统计学差异。
（四）及早治疗的伦理学论证
肌萎缩侧索硬化有效治疗的发展所带来的伦理观念方面的改变也支持及早告知诊断。我们对待肌萎缩侧索硬化有了实质性改变，即我们在讨论早期诊断和及早告知。在老的模式中，因为没有基本治疗，潜规则一般是"保护"患者不让其知道诊断。即使这意谓着等候数月观察症状的发展。诊断是排除性的，在告知诊断之前要100%确定。因为有了基本治疗可以影响病程，虽然不是治愈，也促进处理肌萎缩侧索硬化的新模式逐渐形成。可以在90-95%可能性时告知患者肌萎缩侧索硬化的诊断。这种新模式合乎逻辑，但患者一定要立即参与，协助决定治疗的适当时机并且权衡相应的治疗获益和副作用的个体化差异。能够作出知情后的决定选择是肌萎缩侧索硬化治疗中的一个特点。一旦神经科医生作出诊断，有必要让患者和家人决定如何着手下一步。完全知情的患者可能接受或者拒绝治疗，可权衡治疗及副作用。
医生不能替患者决定，为减慢10-15%疾病进展，是否值得承受某种程度的副作用。在国内患者还要承受沉重的经济负担（目前大多数国家力如太是医疗保险覆盖的，有些国家是完全免费提供的，医生和患者要考虑的只有副作用）。
四、早期诊断的意义是尽可能长的维持最佳的健康状态
肌萎缩侧索硬化病程一直无分期系统。在力如太安慰剂对照临床实验的回顾性分析中尝试定义疾病分期。这一分期中，将肌萎缩侧索硬化病程分成五种健康状态(轻度期，中度期，严重期，终末期及死亡)，以确定力如太治疗干预是否影响患者在不同的阶段中度过的时间。力如太治疗组和安慰剂治疗组相比，患者疾病在轻度期和中度期的时间(加在一起)显著延长(力如太组317天比安慰剂组242天)。和安慰剂组相比，力如太组并不影响轻度期，严重期及终末期的平均时间，但可延长肌萎缩侧索硬化在中度期的时间。在所有肌萎缩侧索硬化病程阶段中，处于该状态的时间有75%。
生存分析提示，力如太治疗组在中度期，严重期和终末期健康状态的相对危险性少于1.0，而轻度期健康状态相关危险性保持在1.0。中度，严重及终末期的患者衰竭时间延长，而肌萎缩侧索硬化中度期显著延长。这些研究结果指出未来治疗干涉研究应该考虑死亡为终点之外的其它明确定义的各种疾病阶段。类似于肿瘤治疗学所采用的分期系统，建立肌萎缩侧索硬化分期系统，对于早期诊断有一定意义。如果患者能在早期诊断，而且正确区分疾病的阶段，基于疾病阶段的治疗可能更恰当，这一趋势也成为肌萎缩侧索硬化治疗试验设计时要考虑的问题。
原始版和修正版El Escorial标准考虑了建立诊断的可信度水平。使得定义肌萎缩侧索硬化病程的阶段成为可能。肌萎缩侧索硬化健康状态分期，肌萎缩侧索硬化分五个健康状态，死亡是其中五个状态之一。每个疾病阶段有特定标准： 一期(轻度)肌萎缩侧索硬化：最近刚诊断，这意味着发病时间较短，三个区域(球部，颈髓和腰髓)之一有轻度损害。轻度肌萎缩侧索硬化患者在说话，日常生活中上臂活动和走动独立不依赖他人。
二期(中度)肌萎缩侧索硬化：为所有三个区域轻度损害，或一个区域中度或严重损害伴另外二个区域正常或轻度损害。
三期(严重)肌萎缩侧索硬化：提示患者在二或三个区域中度损害。言语为构音障碍，和[或]患者需要协助走路，和[或]患者日常生活的上臂活动需要协助。需要协助走路的患者不能够跨入轿车或者上公共汽车上班，如果以前仍在工作，通常在此阶段停止工作。
四期(终末)肌萎缩侧索硬化：患者有至少二个区域无功能和第三个区域中度或无功能。
五期肌萎缩侧索硬化：死亡。
原文链接：http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/pumchxgli_4622993450.htm
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发表于 2016-8-4 15:11:49
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发表于 2016-8-17 22:05:34
