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原文标题：发表于《JournalofNeuroinflammation》的临床前数据显示，马赛替尼通过以小胶质细胞为靶点，对ALS具有神经保护作用 ! t8 w G) Q8 d% l
AB Science公司2016年7月11日宣布：在同行评议的《神经炎症期刊（Journal of Neuroinflammation）》上发表了马赛替尼（masitinib）治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）的临床前研究结果。文章标题为：“瘫痪后马赛替尼酪氨酸激酶抑制消除神经炎症并延缓遗传性ALS病情发展（Post-paralysis tyrosine kinase inhibition with masitinib abrogates neuroinflammation and slows disease progression in inherited amyotrophic lateral sclerosis）”，DOI:10.1186/s12974-016-0620-9，https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles 8 z! g. m$ k4 ~6 D* a% { @
“这些发现论证了马赛替尼在ALS大鼠模型中前所未有的保护作用”乌拉圭蒙得维的亚巴斯德研究所（Institut Pasteur in Montevideo）神经退化实验室负责人Luis Barbeito教授说，“特别是，在出现明显瘫痪麻痹能够密切模拟ALS临床状况的模型中，马赛替尼具有保护性。这种模型可以更好地反映ALS患者的疗法需要。”
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所发表的文章是经过同行评议的，因此验证了马赛替尼在ALS中以神经毒性异常小胶质细胞（microglial cells）为靶点，经由CSF1R抑制延缓神经变性退化的主要作用机制。
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在发表这篇文章之前，AB Science公司发布了2/3期研究积极的中期结果。这项研究在ALS患者中评估马赛替尼+利鲁唑与安慰剂+利鲁唑相比较的有效性和安全性。
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AB Science公司科学委员会主席Olivier Hermine说：“马赛替尼在ALS中的定位以抑制小胶质细胞的新型作用机制为基础。这是首次在临床试验中测试针对这种新型靶点的药物，这也许可以解释为什么这项研究的中期分析是积极的，而之前ALS研究失败的原因”。 ! P! b, [4 {! e
由于医药监管机构在评估药物上市许可时需要审查疗法的医学合理性，因此这篇文章强化了马赛替尼治疗ALS的注册登记工作。AB Science公司将于2016年9月提交相关申请。 [) _ }' t1 Z
关于小胶质细胞和马赛替尼治疗ALS的非临床数据 ' ?8 P& W% o9 z& C- P7 I
科学文献已经确立，小胶质细胞的增殖和积累，特别是异常胶质细胞的出现，是ALS动物模型的一个主要神经病理特征。这种疾病机制由CSF1/CSF1R信号通路调节。 8 F# [' w a4 ]1 y4 L3 R
马赛替尼是一种CSF1R-依赖细胞增殖的强力抑制剂。通过以CSF1/CSF1R信号通路为靶点，马赛替尼能够抑制胶质细胞增殖，包括与运动神经元变性退化密切相关的异常小胶质细胞，还能够阻滞小胶质细胞迁移。值得注意的是，瘫痪麻痹出现7天后开始马赛替尼治疗，与对照组比较，能够延长瘫痪后生存期40%。
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这一系列临床前研究的关键发现总结如下：
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1. 马赛替尼显著延长瘫痪后SOD1G93A大鼠的生存期； 2. 马赛替尼通过在毫微摩尔级（nanomolar）浓度抑制CSF1R激酶活性而防止小胶质细胞增殖； 3. 马赛替尼防止小胶质细胞迁移； 4. 马赛替尼防止小胶质细胞转化为神经毒性的异常胶质细胞； 5. 马赛替尼减少变性退化脊髓中异常胶质细胞的数量； 6. 马赛替尼抑制小胶质细胞沿变性退化脊髓的增殖和积聚； 7. 马赛替尼抑制小胶质细胞促炎表型。 ) K- a; s' c0 U4 s; }
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发表于 2016-7-13 00:07:41
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