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需要生物标志物来照亮研究和疗法开发的前行之路。
文章要点：
1. ALS研究迫切需要被称为生物标志物的生物指标，用于诊断、衡量疾病发展和评估临床试验中的药物性能； 2. 随着成像（技术）的进展，一些技术正在被用于ALS研究之中； 3. 其他潜在生物标志物包括：基于大脑、脊髓和肌肉中电活动的标志物，血液、尿液、脊髓液、肌肉或其他组织中的蛋白质； 4. 在临床试验中使用生物标志物，使得研究人员能够做出更明智的决定，获得更高的投资回报几率，并已经在有希望候选药物的后期开发中变得至关重要。
ALS研究迫切需要能够用于以下方面的生物标志物（生物指标）：
1. 诊断目的； 2. 衡量疾病发展； 3. 在临床试验中可靠地评估实验性药物的效果。
“如果你将ALS这样的疾病与多发性硬化症（MS）进行比较，你会发现，MS领域在开发改善疾病发展的有效疗法方面要走得远得多”美国国家卫生研究院（NIH）神经肌病研究单元主任、神经病学家Bryan Traynor说道。
Traynor指出，MS临床试验已经得到一种可靠的MS生物标志物的促进，能够快速揭示某种实验性疗法是否有效。MS生物标志物已经使药物开发更容易，成本更低，同时所花费的时间更少。
在MS中，研究人员能够通过使用常见成像工具——磁共振成像（MRI）——来评估显示疾病状态的脑损伤。
通过MRI和其他测量技术可检测的生物标志物目前也正在研究，以用于ALS。
成像技术
技术进步已经增加了成像技术的敏感性，现在能够显示大脑或脊髓中所发生的问题。
2010年11月，首次ALS神经影像研讨会（Neuroimaging Symposium）在英国牛津大学圣埃德蒙厅召开。此次会议开发了如何在ALS研究中正确利用四种不同MRI技术的共识指南。
基于体素的形态测量学（Voxel-based morphometry）提供高分辨率三维大脑扫描。这种技术用于衡量阿尔茨海默病和亨廷顿病的疾病发展，似乎特别适合检测大脑区域中符合额颞叶痴呆（FTD）的改变。ALS患者有时会合并出现FTD。
弥散张量成像（Diffusion tensor imaging）用于测量大脑中随ALS发展而改变的水运动。但有时其他疾病也会导致大脑中相似的变化，会使这种方法的使用复杂化。
功能性磁共振成像（Functional MRI）能够通过血流测定显示大脑活动和连通性中的改变。
磁共振光谱学（Magnetic resonance spectroscopy）能够用于测量大脑中小分子代谢物的存在，例如乙酰天门冬氨酸（NAA）代谢物水平。NAA由健康神经元产生，通常会在ALS患者大脑中一些区域中减少。NAA水平测量正在进行研究，从而用于估计运动神经元丢失的程度。不过，由于NAA水平并不总是可靠的指标，这个过程恐怕是复杂的。
成像技术检测的生物标志物可能在确定疾病存在和发展方面比在临床试验中评估疗法更有用。它们也可以结合其他更适合检测药物效果的生物标志物一起使用。
电活动
神经系统中的电信号传导也正在被研究作为ALS的诊断生物标志物。两项常用的ALS诊断检查是神经传导速度（NCV）和肌电图（EMG）。
医生使用NCV测试来评估四肢无力的症状。使用电极刺激神经，然后测量特定肌肉反应所需的时间，以及信号的强度。神经信号通常以标准的速度和强度传导电脉冲，偏差可以指示疾病或损伤。
EMG测量骨骼肌在静息和收缩时的电活动，被用于帮助确定肌肉和神经肌肉接头的健康状况。
在进行肌动电流图（electromyogram）检查时，医务人员会将一根针插入到肌肉中，将肌肉信号传输到读取设备，可用于诊断肌肉疾病和ALS这样涉及神经细胞的疾病。
还有一项测试——运动单位数目估计（MUNE）——以NCV和EMG技术为基础，可以量化给定肌肉中的运动单位的数量。随时间推移，MUNE能够测量运动单位数量的减少，反映出运动神经元的丢失。MUNE已经在某些临床试验中被用作次要结果测量措施。
基于蛋白质的生物标志物
测量血液、脊髓液、肌肉或其他组织中的蛋白质水平，能够为疾病状态和患者特征提供见解，这些特征可能使患者更可能或更不可能对治疗有反应。例如，与健康人相比，ALS患者脊髓液中4种不同的白介素蛋白质的水平和一种被称为粒细胞-单核细胞集落刺激因子（granulocyte-monocyte colony stimulating factor）的蛋白质的水平明显升高。
通常使用被称为ELISA（酶联免疫吸附试验）的测试来测量蛋白质水平，在此过程中，科学家们会使用抗体来靶向结合到特定的蛋白质。经过处理后，能够可视化显示给定样本中的蛋白质数量。
在某些情况下，可能会测量蛋白质数量的增加或减少。在其他情况下，测量可能会确定一种蛋白质和另一种蛋白质的比率。
临床试验中的生物标志物
大量在小鼠中发挥作用的药物，在临床试验中却未能对人类患者产生影响。
“ALS临床试验已经遭遇了大量的失败。一方面可能是我们选错了（作用）机制” 约翰霍普金斯大学罗伯特·帕卡德ALS研究中心和MDA/ALS中心主任、神经病学家Jeffrey Rothstein解释说，“这是一种可能性，但另一种可能性是：标准的制药药物开发方法还没有被高效地用于ALS。”
Rothstein所指的标准方法被称为“靶点接触（target engagement）”，在测试药物时关注两个问题：药物是否抵达其靶点，药物是否发挥应有的作用？
“在临床试验中，无论因为什么原因，如果药物只在10%的试验参与者中发挥作用” Rothstein说，“你就可能漏掉有效的影响，因为它在绝大多数患者中是失败的。”
Rothstein目前正在开发一种以C9ORF72基因为靶点的实验性疗法。同时，正在开发的疗法——反义寡核苷酸（ASOs）——也被Rothstein作为工具来帮助识别能够显示疗法是否发挥作用的生物标志物。
后期药物开发
在临床试验中使用生物标志物作为工具，能够帮助研究人员做出更明智的决策，更可能避免药物试验在后期阶段失败。
在药物开发过程的早期了解药物是否抵达其靶点并发挥应有的作用，Rothstein说，这是迈向更好、更可能成功的药物试验的第一步。
比如说，在ALS中，可能有大量的蛋白质水平会在大脑中升高，而且能够通过脑脊液进行测量。如果某种实验性疗法使这些蛋白质水平下降，那么就表明治疗可能在发挥作用。
这种迹象对于有希望候选药物的后期开发是至关重要的。在发现能够告诉他们药物是否发挥功效的生物标志物之前，大多数公司是不愿意盲目前进的，Rothstein说，“他们不想赌博。”
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发表于 2016-7-8 18:30:23
发表于 2016-7-9 01:49:58
发表于 2016-7-9 05:07:53
