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2018年10月31日——一项由Christian Mueller博士和Robert H. Brown Jr.博士领导的新研究所提供的证据提示，使用合成的microRNAs（微RNA）治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）患者是安全的。这项最新发表于《科学·转化医学》（Science Translational Medicine）杂志的研究表明，一种经由病毒载体递送到运动神经元的基因疗法能够沉默SOD1蛋白质，而且没有造成任何不良影响。
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“这项研究的美妙之处在于，我们能够使一些运动神经元中超过90%的SOD1蛋白质沉默，”儿科副教授Mueller博士说，“这种高水平的沉默，再加上没有副作用，提示这种治疗ALS的方法在人类中应该是安全的，而且可能通过一次性治疗完成。”
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图：Christian Mueller博士和Robert H. Brown Jr.博士
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ALS也被称为卢伽雷氏症，是一种影响中枢神经系统中运动神经元的进行性神经退行性疾病。随着运动神经元死亡，大脑向身体肌肉发送信号的能力会受到损害，导致患者肌肉无力萎缩、瘫痪，最终呼吸衰竭。1993年，神经病学教授兼神经疗法项目主任Brown博士领导的研究团队发现首个与家族性ALS有关的基因SOD1，该基因编码蛋白质抗氧化剂超氧化物歧化酶。
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SOD1基因的功能获得（Gain-of-function）突变占所有遗传性ALS病例的20%，同时SOD1蛋白质的错误折叠也已经在其他所谓散发性ALS病例中得到识别，使其成为可能的治疗靶点。针对这些病例的一种潜的治疗方法是抑制突变基因的表达或减少错误折叠蛋白的数量。研究人员认为这样可以避免或可能逆转导致运动神经元死亡的神经毒性。一种靶向这些基因的方法是使用microRNAs。
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图：MicroRNA疗法递送到猴子大脑和脊髓的耐受性良好，并广泛分布（深色区域）
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MicroRNAs是植物和动物天然RNA沉默机制的一部分。这些小的、非编码RNAs与信使RNA上的互补序列配对，使它们不稳定，这样细胞就不能把这些分子变成蛋白质。利用这种细胞机制，科学家们相信可以有效“关闭”导致疾病的毒性基因和蛋白质。
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超过180种不同的SOD1基因突变与ALS有关。为了解释所有这些致病变异，Mueller实验室的科学家们识别出这些不同变异DNA序列中的共性。这使得他们在研究药物组成时使用能够靶向尽可能多不同SOD1突变的RNA序列。“否则，每一个独特的突变序列都需要自己的药物来沉默，” Mueller说，“这种方法允许我们使用单一药物靶向绝大多数携带SOD1突变的患者。”
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图：接受治疗的猴子的运动神经元激光分析（下行）显示，microRNA沉默了SOD1蛋白质（黄色）的表达。上行显示的是对照组动物的神经元染色。
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通过脊髓液递送该药物表明腺相关病毒能够在运动神经元的整个长度上表达其 “货物”，运动神经元可以长达3英尺，从肌肉到脊柱，再到大脑。一旦被递送，这些病毒就会 “部署” 它们的RNAi治疗方法，使运动神经元中SOD1蛋白质的产生减少93%。Mueller和同事们还表明该miRNA药物不会引起肝毒性，病毒载体不会引起免疫反应。而且没有检测到许多基因疗法技术中令人担忧的对拥有相似序列基因的脱靶沉默。
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“这表明我们有了一种很好的方法，可以将一种基于RNAi的药物递送到正确的细胞，而且数量足以通过一次性治疗使致病基因沉默，” Mueller说，“这些实验正处于需要进一步推进和转化为患者临床试验的阶段。”
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发表于 2018-11-4 00:59:10
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