Cell Rep：新研究发现ALS中受影响的特定运动神经元区域

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       在最近发表于《Cell Reports》的研究中，伦敦国王学院（King’s College London）研究人员报告了一种肌萎缩侧索硬化症（ALS）中神经元活性失调背后的新机制。研究人员发现，轴突起始段（AIS）的分子、结构和功能改变会驱动异常的神经元兴奋性。这是首个明确AIS在ALS病理中作用的研究。

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       这项研究集中探究了TDP-43和C9ORF72基因突变如何影响AIS，即神经元中产生电信号的区域。运动神经元中的电信号被认为在ALS疾病早期阶段会有所增加，然后随着细胞恶化而逐渐受损并失去对刺激的适当反应能力。

       利用患者源性干细胞系产生的运动神经元，研究人员观察到AIS区域的长度在ALS早期阶段有所增加。但这伴随着塑性的降低，AIS失去了对持续刺激反应的调节能力，造成运动神经元过度兴奋。最终导致自发肌肉收缩的增加，类似于ALS患者中看到的不随意肌肉抽搐(肌束震颤)。

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       此外，他们观察到晚期ALS运动神经元显示出AIS缩短，导致低兴奋性。这种缩短也可见于ALS尸检组织样本中。研究人员表示，AIS长度在疾病进展中的差异值得进一步研究，因为这可能代表了疾病进展中的一个重要开关，具有重要的功能性后果。

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       研究人员认为，神经元活性的变化是由AIS形态的改变引起的，可能是因为AIS支架蛋白和AIS特异性钠通道的表达发生了改变。

       该研究联合通讯作者Ivo Lieberam博士说：“我们发现AIS在不同基因突变引起的运动神经元功能障碍中占据重要的位置，涉及ALS关键病理背后的新机制。有助于更好地理解这种疾病的复杂病理，并提供了改善神经元功能的新治疗靶点。”

       论文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01521-8