80年前，纽约洋基队传奇棒球运动员卢伽雷（Lou Gehrig）因肌萎缩侧索硬化（ALS）离开了赛场。但如果没有让-马丁·夏科（Jean-Martin Charcot）医生，我们可能永远不知道卢伽雷得的是什么病。今天，让我们回到ALS研究的开始……
卢伽雷离世近80年的今天，ALS仍然以他的名字命,名。卢伽雷引起了全美对ALS的关注，观众们目睹了他们的棒球英雄在与一种疾病作斗争。
但在地球的另一端，ALS还有另一个名字，夏科病（Charcot’s Disease）——得名自著名法国神经病学家让-马丁·夏科，他于1869年第一个做出ALS诊断。
无法诊断
在19世纪，ALS是闻所未闻的。或者换个说法，医生知道这个病的症状，但不知道这是什么病，更没有发明ALS这一术语。
事实上，1824年，苏格兰医生Charles Bell第一次书面记录了ALS-样症状，但也几乎可以肯定当时没有关于认知能力正常，却存在进行性肌肉萎缩、挛缩和其他神经病理症状的患者病例记录。医生们没有给出诊断，也没有进行治疗。
夏科的到来
直到19世纪中叶夏科进入医学领域，这些症状才得到了更深入的研究。夏科1825年生于巴黎，1853年获得医学学位，1862年开始在巴黎郊外的萨伯特慈善医院（Hospital of the Salpêtrière）工作。
当夏科来到萨伯特慈善医院时，这家拥有超过5000名患者的临终关怀机构并不以先进医学研究而闻名，慢性风湿病或神经疾病患者常常得不到诊断。科学家现在知道慢性风湿病和神经疾病是完全无关的，用夏科的话说，是 “两课并肩生长的树”，但当时对二者知之甚少。由于它们对关节和运动能力的影响相似，医生一度认为它们是相关的。还有更多人被误诊为患有 “癔症”（hysteria），以此来统称各种难以确定的疾病。所有人都被冠以患有几乎没有康复希望的慢性病而含糊打发了。
19世纪后半叶的医学界确实缺乏诊断能力，而夏科则承担起提高诊断能力的挑战。他接管了2000多名患者的直接照料工作，开始评估他们的病情，并很快成为欧洲第一位神经系统疾病教授。
改进的方法
医学诊断的核心是一种对疾病进行分类和再分类的方法，以便将类似的病例分组并集中治疗。在萨伯特慈善医院，夏科发明了一种进行这种医疗分类和诊断的改进方法，并称之为anatamo-临床方法（anatamo-clinical method）。
他的方法将患者一生详细的临床病历（包括照片、笔记、图画和震颤记录等）与大脑和脊髓的尸检解剖分析结合了起来。他的临床观察允许将病例按症状级别分类，解剖和身体观察提供了另一层面的认识，区分那些表现相似但影响身体不同区域的疾病，做出更准确的诊断。
以其他名字命名的疾病
1865年，夏科看到一名“被诊断为癔病的年轻女性发展出严重无力、肌张力升高增加等症状，而且四肢挛缩”，智力和排尿控制能力正常。几年后，他又看到另一名患者存在类似神经系统症状，包括肌肉无力和萎缩，但是没有挛缩。尽管许多医生对两者给出了同样宽泛的诊断，但夏科的方法描绘了一幅更清晰的画面。
在这两名患者离世后，夏科对他们进行了尸检。发现前者存在 “特异性和孤立的脊髓侧索变性退化”，而后者的变性退化集中在脊髓前角。
夏科以这些病例为参照点，又发现了表现出几乎相同临床和解剖症状的患者。通过anatamo-临床方法，夏科将这些病例区分为两种不同的神经疾病：肌萎缩侧索硬化（ALS）和小儿麻痹症。这是ALS研究的第一个突破。
夏科所诊断和识别的神经疾病，比各领域之前和之后的任何其他临床医生都要多，他引发了 “神经病理学近乎革命性的进展”。一名英国医生在1889年写道，“不夸张的说，要不是夏科，至少1/3现在得到定义、记录和诊断的疾病可能还不为人所知”。他的影响力超出了他的医院和整个欧洲，世界各地的患者来到萨伯特慈善医院，希望能得到诊断。
夏科、卢伽雷和ALS TDI
夏科的精神遗产在今天的神经病学领域仍然很丰富。我们的精准医学项目（PMP）就是夏科强调临床记录的现代形式。今年，ALS疗法开发学会（ALS TDI）计划推出一个血液采集项目作为PMP的一部分，以提高我们发现基于血液的生物标志物的能力，并更好地跟踪ALS个体患者的进展。如果夏科今天还活着，他肯定也会把他的anatamo-临床方法发展成类似的项目。
在神经解剖学研究中，夏科是第一个将显微镜应用于神经病学的人。现在，研究人员可以通过每天使用高功率显微镜来观察ALS的细微细节。现代科学家已经看到了蛋白质如何错误折叠，脱髓鞘如何干扰沿轴突传递的信号，以及过多的自由基如何引起氧化应激而损伤细胞。ALS TDI和世界各地的研究人员通过临床、基因、细胞和动物模型实验为理解ALS做出了巨大的贡献。
尽管多年来ALS的诊断变得更加精确，更加细致入微，但始终根植于夏科的观察。医生们现在知道，虽然ALS的症状出现在不同的区域，但它们在解剖学上是相似的。他们知道10%的ALS病例是家族性的，90%是散发性的。在上个世纪，他们从对遗传学和细胞生物学一无所知，到1993年发现了第一个ALS相关基因突变SOD1，再到发现了超过30个与家族性ALS相关的基因突变。
ALS仍然是极其复杂的，涉及许多相互关联的解剖过程，并因过多的环境和遗传因素而变化。患者等待诊断的时间仍然太长，误诊仍然在发生，现有疗法的效果有限，明显需要更多的投入。
但是ALS的研究已经取得了长足的进步。150年前，科学家并不知道ALS是一种疾病；80年前，卢伽雷并不知道他是美国每年遭受ALS影响的3万人之一；就在5年前，ALS TDI还不确定非营利生物技术公司是否有可能将治疗化合物推进临床试验。
但是我们一直知道的是，通过研究，有效疗法的希望就在前方！
发表于 2019-9-16 00:57:55
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