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一项最近发表于《人类分子遗传学》（Human Molecular Genetics）的研究发现，家族性肌萎缩侧索硬化（ALS）患者干细胞衍生的运动神经元中，谷氨酸受体和钙信号发生了突变-特异性改变，这可能会改变神经信号传递，并在疾病中发挥作用。
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研究人员表示，这些发现可能导向未来针对ALS患者群体的最佳治疗策略。
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ALS的特点是运动神经元丢失。运动神经元是一种特殊神经细胞，将来自中枢神经系统（大脑和脊髓）的电信号发送到肌肉，控制肌肉功能。ALS患者运动神经元开始死亡的原因尚不清楚。
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一种可能性是兴奋性毒性理论，该理论的基础是谷氨酸毒性水平的积聚，谷氨酸是中枢神经系统中最重要的兴奋性神经递质之一。
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科学家认为，谷氨酸水平升高会导致运动神经元过度兴奋和钙超载，导致神经元死亡。
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谷氨酸是负责神经信号传递的信使之一，由特定的神经细胞产生，并被作为信号发送，将信息传递给其他神经细胞。谷氨酸通过与神经细胞上的特定受体结合而发挥作用，结合发生时，这些受体会让大量钙离子进入，钙离子是神经细胞内谷氨酸作用的重要介质。
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谷氨酸会以两种方式而变得具有毒性。1. 过多的谷氨酸会导致接收神经细胞的过度刺激（过度兴奋）。2. 接收神经细胞上的受体可能过度敏感，因此低含量谷氨酸就足以刺激神经细胞。
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利鲁唑被认为能够通过抑制谷氨酸的释放和防止运动神经元中的钙超载来发挥（治疗）作用。
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然而，矛盾的结果又表明，神经细胞刺激可以抵抗ALS。这就引出一个问题：是利鲁唑这样抑制兴奋性的方法有益呢，还是相反，诱导神经细胞活跃的方法更好？
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为了深入研究这个问题，研究人员现在检测了家族性ALS患者运动神经元中与谷氨酸信号有关的分子变化。
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具体来说，他们在实验室培养了患者多功能干细胞（iPSC）源性运动神经元，并观察其谷氨酸受体特性和钙动力学。
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分析发现，这些运动神经元携带常见的家族性ALS突变，分别位于C9orf72（4个细胞系）、FUS（9个）、SOD1（3个）或TARDP（3个）基因中。研究人员将它们与健康对照组（7个细胞系）的运动神经元进行了比较。
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利用钙特异性荧光染料，研究人员在显微镜下对每个运动神经元细胞系内的钙动力学进行了成像，发现了几种突变-特异性改变。
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与健康对照组相比，携带C9orf72突变的运动神经元存在更频繁自发性瞬时钙升高，而TARDP突变的神经元则表现出更高的钙基础水平。
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为了分析谷氨酸受体的特性，研究人员还用针对不同类型受体的药物刺激运动神经元。通过这种方法发现，与其他突变和健康对照组相比，TDP-43突变神经元的钙峰值更高，对AMPA和异位受体的反应也更频繁。
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此外，携带FUS突变的神经元所产生的AMPA和kainate受体比健康神经元多。与对照组相比，C9orf72突变神经元中kainate受体和电压门控钙通道的表达，以及SOD1突变神经元中异位受体的表达也显著升高。
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研究人员总结道：“总之，我们的iPSC研究显示，ALS患者源性运动神经元的谷氨酸受体特性和钙动力学发生了突变-特异性的改变，这可能有助于开发新的具有神经保护性的ALS个体化转化策略。”
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