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一项最近发表于《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）杂志的新研究发现，RPS25基因是允许突变C9orf72蛋白产生的关键因素。突变C9orf72蛋白容易聚合或形成团块。编码C9orf72蛋白的基因是肌萎缩侧索硬化（ALS）最常见的突变基因之一。
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以RPS25基因为靶点，能够使ALS运动神经元中该致命蛋白的产生减少约50%，并提高ALS果蝇模型的生存期。
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研究人员表示，RPS25是 “C9orf72相关ALS、额颞叶痴呆（FTD）和其他重复扩张所致神经退行性疾病的潜在治疗靶点”。
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ALS患者大脑中经常存在毒性蛋白质团块。C9orf72基因突变是ALS最常见的遗传病因，这种突变是DNA序列 “GGGGCC”的重复扩张，导致产生一种非功能性蛋白，并在中枢神经系统细胞中聚合或聚集。
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研究人员指出，C9orf72基因的异常重复应该会妨碍其产生蛋白质。但事实并非如此。
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“这些重复实际上根本不应该被制造成蛋白质。” 该研究第一作者Shizuka Yamada说，“它们来自本不应该编码任何东西的DNA，但不知何故，蛋白质最终还是被制造了出来。”
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基因或DNA中的信息被转录为信使RNA（mRNA），然后再被翻译成蛋白质。要开始mRNA分子的翻译，细胞需要一段代码，告诉它们从哪里开始 “读取” mRNA。但是在ALS重复的基因中，这段代码没有了，意味着翻译不应该开始。
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斯坦福大学医学院的研究人员探寻了C9orf72基因的异常基因序列是如何被细胞转化成蛋白质的。他们发现这归因于一种名为RAN翻译的机制。
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“所以常规翻译不会涉及到重复序列。” Yamada说，“但事实证明，一种被称为重复相关非-AUG翻译（RAN翻译）的非传统翻译过程，将ALS重复转化为破坏性的蛋白质体。”
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研究人员测试了275个已知调节该翻译分子机器的基因。他们将C9orf72的基因重复序列插入酵母细胞，试图了解哪些基因是导致异常翻译发生的最重要因素。
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通过筛选，他们发现42个基因改变了酵母的翻译。其中最引人注意的是一个名为小核糖体蛋白亚基25（RPS25A）的基因。
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RPS25A编码核糖体的小亚基（40S），核糖体是将mRNA翻译成蛋白质的 “蛋白质工厂”。当研究人员删除酵母细胞中的RPS25A时，毒性蛋白的产量减少了50%。
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接下来，他们测试了删除细胞中的RPS25（相当于哺乳动物的RPS25A）是否有治疗效果。研究人员使用了来自3名ALS患者的细胞，他们诱导多能干细胞（iPSCs）成为携带C9orf72 ALS重复序列的运动神经元。他们再次删除RPS25，发现ALS运动神经元中的毒性蛋白减少了约50%。
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“看到人类细胞中重复蛋白减少，我们真的很兴奋。” Yamada说， “当酵母生物学可以直接为人类生物学提供启示时，总是很酷的。”
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重要的是，以RPS25为靶点不会对mRNA的总体翻译造成问题。这意味着不会影响细胞内蛋白质的正常产生。
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“通过基因组分析，我们可以看到ALS相关重复仍然存在，序列没有改变。” Yamada说，“改变的是核糖体的输出，重复序列没有那么频繁地被制造成毒性蛋白。”
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为了验证RPS25在ALS中的作用，研究人员使用一种果蝇模型来模拟该病。健康果蝇大约能够生存50天。携带C9orf72突变基因和功能性RPS25基因的果蝇的平均生存时间被削减到29天。研究人员随后发现，降低RPS25水平可以将果蝇的平均寿命延长到38天。
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未来的步骤将包括在更复杂的动物模型中进行实验，比如小鼠。
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“我们之前是修改果蝇的RPS25基因而不是完全移除它。” Yamada说，“研究完全没有这种基因的动物能否存活，是我们下一步工作的重要组成部分。”
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“我们知道这些富含蛋白质的聚合物是ALS的一个明显标志。” 该研究领导作者、遗传学教授Aaron Gitler博士说，“新的发现使得我们能够更深入地研究这些聚合体是如何形成的，以及我们如何潜在阻碍这一过程。”
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