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一项最近发表于《神经病学、神经外科学和精神病学杂志》（JNNP）的日本患者研究报告显示，携带多种已知会导致肌萎缩侧索硬化（ALS）的罕见基因突变的人，更可能在更年轻的年龄罹患该病。
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已经有超过20个基因被识别为会导致家族性ALS（FALS）。该研究的研究人员之前在68个FALS家族中的41个家族中发现了疾病相关突变，其中SOD1基因改变占大约40%。
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值得注意的是，C9orf72基因中被称为重复扩张突变的特定改变——一组特定核苷酸的异常重复——在日本FALS人群中低于欧洲FALS人群，表明该病中发生突变的特异性。
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与FALS不同的是，目前尚未在大量患者中识别出散发性ALS（SALS）的分子基础。一项基因组分析显示，个别ALS患者携带大量致病基因突变，即便单个突变不足以引发该病。这提示科学家：多种罕见变异的组合可能诱发ALS并影响患者发病年龄。在研究中，他们将这些称为“病原性突变或罕见功能预测的有害变异”（pathogenic mutations or rare functionallypredicted deleterious variants）。
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研究人员评估了这些被认为是功能有害的致病基因中已知的疾病相关FALS突变和罕见变异是否会加速ALS发病年龄。
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他们在89个FALS家族和410名SALS患者中进行了全外显子组测序分析。外显子组由外显子组成，而外显子是拥有产生蛋白质的信息的DNA片段。
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罕见功能有害变异被定义为那些等位基因频率（给定人群中较不常见的基因拷贝数）在1%以下以及按比例计算的CADD（Combined Annotation Dependent Depletion）评分（指示给定突变的影响）大于20的变异。
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FALS患者的发病中位年龄为55岁，SALS为61岁。25.9%症状发生在球部，36.9%发生在上肢，37.2%发生在下肢。
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结果显示，在48个（53.9%）FALS家族和16名（3.9%）SALS患者中发现已知疾病相关突变。SOD1基因的改变最为常见——涉及32个FALS家族和9名SALS患者。还观察到FUS、TARDBP、ERBB4、C9ORF72、VCP、HNRNPA1和SETX基因的突变。在16名FALS患者和82名SALS患者中识别出罕见和功能预测的有害变异。
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在7名（7.9%）FALS渊源者（家族中首个诊断的患者）和8名SALS患者（2.0%）中发现了多种基因变异。重要的是，携带多种突变的患者ALS发病（中位年龄43.0岁）明显早于没有或只携带一种突变的患者（中位年龄61.0岁），这一发现在排除携带已知疾病相关突变的患者后仍具有统计学意义。ALS的家族史也与发病年龄相关。
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“携带多种变异的ALS患者的发病年龄明显早于其他ALS患者。即使排除携带已知病原性突变的患者，在携带多种罕见功能预测的有害变异的患者中，仍能观察到明显更早的发病，” 研究人员写道。
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“这些结果提示，已知ALS致病基因变异的负担会影响日本ALS患者的发病年龄，” 他们补充道。
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研究人员注意到他们的发现与美国的一项研究结果一致。美国研究表明，携带多基因罕见突变的患者ALS发病时间要早10年。
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研究人员表示，这些发现还需要在更大的ALS群体中再现，还需要建立生存期和多种变异之间的联系。
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发表于 2018-11-23 02:40:23
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