原文标题：新的C9orf72生物标志物表现出前景
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美国ALS协会支持了这项研究，包括资助为该项目做出重大贡献年轻科学家——过去和当前的Milton Safenowitz博士后研究员：梅奥诊所Tania Gendron博士、Marka van Blitterswijk博士和Veronique Belzil博士以及约翰霍普金斯大学Lindsey Hayes博士。研究论文作为封面文章发表于3月29日刊的《科学转化医学（Science Translational Medicine）》，78位研究人员做出了贡献，Tania Gendron博士、Jeannie Chew博士、Jeannette Stankowski博士和Lindsey Hayes博士担任共同第一作者。
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“这些发现对于针对C9orf72重复扩张导致的ALS的临床试验具有重要意义，” Petrucelli博士说，“因为它们表明，脑脊液中的poly(GP)可以作为生物标志物，动态追踪旨在减少重复产物的疗法策略的有效性。”
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上：Leonard Petrucelli博士和Tania Gendron博士；下（左到右）：Marka van Blitterswijk博士、Veronique Belzil博士和Lindsey Hayes博士。
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C9orf72重复扩张
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研究人员2011年发现，C9orf72基因中一个短的、重复DNA片段的扩张，是ALS和额颞叶痴呆（FTD）的最常见遗传原因。正常情况下，人体拥有大约30个重复，而C9orf72扩张携带者则拥有数百和成千上万的重复。
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自发现C9orf72重复扩张以来，研究人员一直在努力工作以理解它如何导致疾病。潜在疾病通路包括基因功能丢失和获得来自扩张重复的毒性功能。后者会产生重复RNA，重复RNA会通过破坏进出细胞核的分子运输而造成细胞内的浩劫。同时，重复RNA会通过一种被称为重复-相关非-ATG（RAN）翻译的特殊过程生产 “二肽重复蛋白质”，这些蛋白质中的一些具有毒性。这项研究关注于 “poly(GP)” 二肽重复蛋白质。
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生物标志物
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生物标志物是人体内任何能够随时间追踪的可测量物质，例如血液、脑脊液和尿液中的化学改变。它们对于改进ALS诊断、追踪和预测疾病发展、监测患者对疗法的反应和理解药物是否抵达预定靶点是极有价值的。
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在这项研究中，Petrucelli博士和同事们发现，poly(GP)蛋白是一个潜在合适的生物标志物，可以使用一种基于抗体的poly(GP)检测试验来追踪旨在减少C9orf72重复产物的疗法的有效性。在携带C9orf72扩张的ALS患者的脑脊液中很容易检测到Poly(GP)，不携带该突变的人群中则检测不到。有趣的是，在无症状的C9orf72扩张携带者中也发现了可检测水平的poly(GP)，增加了它作为生物标志物的价值。
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反义药物
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反义寡核苷酸（ASOs）是一种防止细胞制造毒性RNA并因此防止这些RNA制造蛋白质从而关闭毒性的药物。自2004年成立以来，ALS协会一直在支持ASO技术。目前，正在进行一项针对SOD1的I/II期临床试验。ASOs已经表现出巨大的前景，FDA最近批准了一种治疗脊髓性肌萎缩（SMA）反义药物SPINRAZA。
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在这项研究中，研究人员将poly(GP)生物标志物应用于ALS模型，以理解它能否用于未来的C9orf72ASO临床试验。他们将C9orf72ASOs应用于小鼠模型（Petrucelli实验室生成）和衍生自携带C9orf72扩张患者的细胞系。在所有测试中，他们证明，C9orf72 ASOs减少了毒性重复RNA的数量，而这也得到poly(GP)蛋白减少的反映。
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研究意义
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综上所述，该研究显示了一种有前景的C9orf72重复产物新型生物标志物的开发，该生物标志物可能用于未来测试C9orf72疗法的临床试验。目前还没有基于体液的ALS生物标志物，尽管一些已经崭露头角。作为一种靶向生物标志物，poly(GP)有望增加临床试验的效率和精度，比如即将到来的C9orf72 ASO试验，并将促进其他上述重要生物标志物的应用。
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接下来的步骤
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虽然明确的计划还没有宣布，但百健公司计划在不久的将来启动一项针对C9orf72的I期反义试验。该试验是否将使用poly(GP)作为生物标志物目前还不清楚。在为治疗C9orf72扩张导致的ALS而开发和测试疗法的过程中，生物标志物的关键应用让ALS协会感到兴奋。我们将继续为ALS群体更新进一步的生物标志物消息。
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“通过我们TREAT ALS投资组合支持这样有前途的研究人员和他们关键工作，让我们感到兴奋。这将对ALS患者产生直接影响。” ——ALS协会首席科学家Lucie Bruijn博士
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发表于 2017-12-31 23:17:30
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