本帖最后由 木易小小 于 2017-11-18 16:55 编辑
肝豆状核变性 神经科的那些病例（六）----手脚笨拙伴构音不清、口角流涎的青年女性 上海市静安区中心医院神经内科 段山山
患者，女性，18岁。因“手脚笨拙伴构音不清、口角流涎3月”入院。患者3月前无明显诱因出现手脚笨拙，右手持物握笔时感觉肌肉僵硬，写字速度变慢，行走时感觉腿部活动不灵活，走路变慢。症状逐渐加重，1月后患者无法做精细动作，写字速度过慢影响考试学习，行走时姿势不稳，无法快速行走。1月前患者开始出现口齿不清，说话含混，安静时口部微张，无法完全闭合，不断有口水从口角流出。发病过程中无肢体无力、感觉异常、智能减退、精神行为异常、视物重影、口角歪斜、肢体抽搐、大小便失禁等表现。无发热头痛和肢体震颤。患者诉近3年来有关节疼痛病史，最近测身高较前减少4cm。否认家族史，否认毒物接触史，否认不良嗜好。 体格检查：神志清楚，智能正常，对答切题，言语含混，面型稍长，下颌微张，嘴部无法完全闭合，不断有口水流出，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双眼闭合有力，眼球活动无障碍，无眼震，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，无舌肌萎缩及纤颤，咽反射存在，悬雍垂居中，抬头肌力5级，四肢肌力5级，四肢腱反射对称（++），左侧上肢张力均匀增高，右手持笔时姿势异常，写字速度变慢，无写字过小征，双侧痛触觉对称存在，双侧巴氏征（-），双手轮替差，双侧指鼻试验（-），跟膝胫试验（-）。 定位诊断思路见下图:
为证实定位诊断，患者MRI提示：脑皮层萎缩，双侧壳核，丘脑，脑干区异常信号，T1呈低信号，T2呈高信号。
由于定位诊断考虑为锥体外系病变，而MRI提示明显双侧壳核和中脑被盖病变，高度怀疑Wilson病，故重行体检，发现角膜K-F环阳性。
定性诊断思路如下：
患者进一步查腹部B超提示肝脏大小尚正常，肝内回声增多，分布不均匀，血管走行欠清。脾肿大，脾内回声均匀。铜蓝蛋白：21mg/L（参考值：200-500mg/L）。血清铜：264.6μg/L（参考值：700-1550μg/L）。 24小时尿铜：474.7μg/24h（参考值：<100μg）。SWI：双侧基底节，红核，黑质，小脑SWI低信号，提示铁沉积。
ATP7B基因第1-21外显子测序：提示复合杂合突变，突变位点Exon8 c.2333G>T，p.R778L（杂合）；Exon13 c.2975C>T，p.P992L(杂合），均为已报道突变。
最终诊断：肝豆状核变性 基于该病例的问题： 1.肝豆状核变性是罕见病吗？肝豆状核变性在世界范围内发病率为1/30000，致病基因携带率为1/90。不同国家和地区的发病率有所不同，该病在英国的发病率为1/7026，显著高于世界平均水平。东亚更是此病的高发区域，韩国的发病率估计在1/3000，致病基因的携带率约1/27，是韩国最常见的常染色体隐性遗传病。 我国大陆缺少具体的流行病学数据，但香港的数据表明，肝豆在香港汉族人群中的发病率为1/5400。肝豆状核变性虽然不是常见病，但在亚裔人群中并非罕见，而且此病是为数不多的几种可以治疗的神经遗传病之一，如不积极治疗预后极差，因此加深对此病的认识极其必要。 2.肝豆状核变性的发病机制如何？肝豆状核变性是一种常染色体隐形遗传病，致病基因ATP7B位于3q14.3。ATP7B基因主要在肝脏表达，其表达产物ATP7B酶（P型铜转运ATP酶）在机体铜代谢过程中发挥着核心作用。当机体铜离子缺乏时，ATP7B主要表达在肝脏细胞的高尔基体表面，将铜离子转运至高尔基体内合成铜蓝蛋白，分泌入血供机体利用。
当机体铜离子过多时，ATP7B转移至肝细胞的胆小管侧，通过胆道系统将铜离子排出体外。肝豆患者的ATP7B基因突变导致ATP7B酶功能障碍，机体既无法合成铜蓝蛋白，又无法通过胆道排铜，铜离子在肝细胞内大量聚集，引起铜代谢紊乱。
铜离子是机体内的一种微量元素，总含量在100mg左右，主要分布在肌肉（35%），脑（20%，肝脏（20%），肾脏（5%），血液（10％）。机体每天摄入2-5mg铜，在小肠近段吸收后经门静脉入肝。机体吸收的大部分铜在ATP7B介导下通过胆道系统排出体外（2-5mg/天），少部分在高尔基体内合成铜蓝蛋白。铜蓝蛋白是机体转运铜离子的主要形式，血清中约有4.5mg铜，主要以铜蓝蛋白形式存在（约4.3mg），少部分（约0.2mg）与白蛋白结合，生理状态下血清中只有极少量的游离铜离子存在。 肝豆患者由于ATP7B功能障碍无法合成铜蓝蛋白，导致血清总铜量下降，而游离铜含量上升（>200μg/L)。生理状态下只有少量铜经泌尿系统排出（10-50 μg/天），肝豆患者由于无法经胆道排铜，因此尿铜大量增加（200-400μg/天）。因此ATP7B功能障碍导致患者铜蓝蛋白下降，血清总铜量下降，游离铜上升，尿铜增加。 铜离子的增加和铜蓝蛋白的降低是肝豆状核变性核心的病理生理特点，在疾病早期铜离子主要在肝脏内聚集，当肝脏饱和后，铜离子开始在角膜，脑，肾，骨骼等肝外组织沉积。大量聚集的铜离子会造成严重的氧化应激损伤，导致DNA破坏和溶酶体损伤，诱导细胞凋亡，最终导致大量组织细胞死亡。 另一方面机体内铜蓝蛋白会显著降低，铜蓝蛋白在机体内的主要功能是调节铁的代谢，铜蓝蛋白具有亚铁氧化酶活性，可以将二价铁氧化成为三价铁，使之能够结合到转铁蛋白，通过转铁蛋白受体途径为神经细胞吸收。当铜蓝蛋白缺乏时，转铁蛋白受体途径受阻，而非转铁蛋白铁摄取会过度增加，导致铁离子在神经系统内沉积，这种病理改变已经被影像学和病理学证实，此病例的患者即发现基底节区，中脑和小脑存在异常铁沉积。 3.肝豆状核变性有何临床特点？目前发现的ATP7B基因突变位点超过700个，汉族人群肝豆患者ATP7B基因的错义突变位点达161个，致病的突变位点有78个，不同的患者可能具有不同的突变位点和不同的突变位点数目，这导致肝豆状核变性的临床表现充满异质性。 部分患者症状轻微，可数十年无症状，文献报道最大的发病年龄达72岁，而严重的患者9个月即可发病，3岁即可发展为肝硬化。肝豆状核变性常见的发病年龄在5-35岁，根据临床阶段不同可分为：症状前期、肝型、脑型。由于铜离子首先在肝脏沉积，因此肝脏是最先受累的器官，但肝脏症状往往很隐匿，且无特异性，很难引起临床上的警觉，患者往往在体检时发现肝功能异常而前来就诊。 因此对于原因不明的持续肝功能异常的年轻患者，都应将肝豆纳入到鉴别诊断当中。随着病情的进展，铜离子在肝脏会达到饱和，逐步沉积到肝外器官，其中角膜和神经系统的受累最具临床意义。神经系统的受累往往在肝脏受累后的数十年，因此当出现神经系统症状时，往往伴随不同程度的肝脏损害，轻者可表现为肝酶升高，严重时已经发生肝硬化。 在疾病早期，口下颌肌张力障碍是常见的临床表现，患者表现为吞咽困难，声音低沉，下颌微张，口角流涎，呈典型的“肝豆面容”。随着病情的进展，铜离子在壳核、苍白球、丘脑广泛沉积，会出现各种不同形式的锥体外系症状，包括帕金森综合症、肌张力障碍、震颤和共济失调。约有1/3的患者首发表现为精神行为异常，表现为人格改变、异常行为、学习成绩下降。此类患者极易被误诊，文献报道一例患者被误诊常达12年之久。 此外，肝豆还可表现为溶血性贫血，肾功能损害，骨骼肌肉损害。临床上如出现如下症状应警惕肝豆状核变性的可能：1.青少年原因不明的持续肝功能异常；2.青少年起病的帕金森综合症，口下颌肌张力障碍；3.不明原因的精神行为异常伴肝脏损害；4.coombs实验阴性的溶血性贫血。 4.K－F环为何如此重要？角膜内皮细胞基底膜的合成需要铜离子的参与，因此房水中的铜离子可以穿过内皮细胞进入角膜。肝豆患者房水中聚集的铜离子会穿过内皮细胞沉积在内皮下的后弹力层，在角膜和巩膜的交界区形成黄褐色的环形结构，称K－F环。 K－F环早期最先出现在角膜上方（10-2点钟方向），呈黄褐色，新月形，云雾或磨砂状，随后在角膜下方（6点钟方向）亦会出现类似结构，最终会环绕整个角膜形成环状。K－F环早期常不易观察，需在裂隙灯下才能发现，后期逐渐明显，普通光源下即可看到。亚裔人群虹膜呈棕褐色，与K－F环颜色接近，对比度较小，使用黄色光源斜照角膜时观察的最清楚。 无症状患者K－F环的出现率只有40%，有肝脏症状的患者出现率在65-70％，有神经系统症状的患者出现率接近100%，K－F环是反映机体铜代谢紊乱的一个重要体征，但并非肝豆状核变性所特有，其它一些肝脏疾病如：原发性胆汁性肝硬化，酒精性肝病，病毒性肝炎，会影响铜的代谢，亦可导致K－F环的形成。 K－F环对诊断肝豆状核变性有很高的敏感性和特异性，且检查方便易行，当有临床或影像学表现指向此病时，K－F环常常为明确诊断提供重要线索，因此对诊断肝豆状核变性具有重要意义。 5.肝豆状核影像学有何特点？肝豆状核变性在不同的临床阶段影像学表现不同，在病程早期，铜离子造成的氧化应激损伤导致细胞坏死，髓鞘脱失和组织水肿，这可导致双侧壳核和尾状核对称性的T2高信号，T1呈等信号或低信号，严重时可出现弥散受限，在DWI上呈高信号，ADC呈低信号。类似的病灶还可出现在苍白球、丘脑、中脑和小脑的齿状核。 典型的中脑病变会表现为“大熊猫征”：中脑的病灶主要累及内侧丘系、红核脊髓束、皮质脑干束等红核周围的纤维束，造成红核周围在T2上呈高信号，构成了大熊猫脸上部的白色区域，未受累的红核和上丘在T2上呈低信号，分别构成了大熊猫的眼部和嘴部。随着病情的进展，细胞结构的大量坏死凋亡会造成组织萎缩，影像学上可发现明显的皮层、基底节的萎缩，造成侧脑室前角扩张；大量积累的铜离子会表现出明显的顺磁性，导致病变部位T2呈低信号，T1呈高信号。
此外，肝豆患者在SWI上可见基底节、黑质、红核和小脑可发现异常的顺磁性物质沉积（正如本例所见），目前观点认为这与继发的脑内铁沉积相关，而并非铜沉积导致。在出现如下影像学表现时应警惕肝豆状核变性的可能：1.双侧壳核对称性的T2高信号；2.大熊猫征；3.基底节区对称T1高信号，T2低信号。 6.如何确诊肝豆状核变性？当存在临床线索或影像学线索提示肝豆状核变性时，应对患者的铜蓝蛋白，24小时尿铜，血清铜进行筛查，并对患者的临床症状进行评估。欧洲肝脏研究学会在2012年制定的肝豆状核变性临床指南推荐使用Leipzig评分对该病进行诊断。如果leipzig评分大于或等于4分，可临床确诊。如不能明确，可行基因检测，目前汉族人群ATP7B基因的致病突变位点有78个，最常见的是p.R778L，p.P992L和p.T935M，本例患者两个突变位即为p.R778L和p.P992L。
7.肝豆状核变性如何治疗？肝豆状核变性是为数不多的几种可以治疗的神经遗传病，明确诊断后应积极治疗，晚期会造成肝脏和神经系统不可逆的损害，药物治疗基本无效。对与存在爆发性肝功能衰竭或严重肝脏病的患者可行肝脏移植治疗。 对不能行肝脏移植的患者，需终生口服药物，目前青霉胺仍是一线治疗药物。青霉胺是一种络合剂，可以与铜离子结合形成可溶性复合物由尿液排出。青霉胺需从小计量开始服用（250mg/d),如果没有严重的过敏反应，每3-4天加量250mg，成人维持量在750-1000mg。治疗期间建议每2-4周测24小时尿铜，如24h尿铜维持在200-500μg且症状稳定，表明用量足够，可间歇服药，如服十天，停十天。 对不能耐受青霉胺的患者，可考虑使用曲恩汀（此药国内尚未上市），二巯丁二酸等其他络合剂替代治疗。对症状前患者、妊娠患者、以及不能耐受青霉胺的患者，可考虑使用锌剂（硫酸锌，葡萄糖酸锌）治疗，锌剂可阻止肠道对外源铜的吸收。锌剂成人剂量为150mg/d（以锌元素计算），每天分3次，餐后1小时后口服，如果单用锌剂，24小时尿铜小于125μg提示用量足够。除此之外，肝豆患者应避免进食含铜高的食物，如：各类海鲜、坚果、豆类和巧克力等。 8.肝豆状核变性的预后如何？肝豆状核变性的预后主要与ATPB基因突变位点的类型，临床类型，有无系统治疗等因素相关。一些少见的突变位点和类型会导致爆发性肝功能衰竭，病情进展迅速，预后极差，患者会在发病数周内死亡。一般类型的肝豆患者如果发现及时，且接受系统的驱铜治疗，一般预后良好，正常寿命不受影响。 对处于代偿期的肝型肝豆患者，如无明显的中枢神经系统受累，不会造成严重的残疾，预后相对较好。对于已有神经系统受累的脑型患者，常会导致不同程度的残疾，预后不佳。
参考文献：（略）
原文链接： http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3NzIxNjcyMw==&mid=2652589176&idx=1&sn=546c2b36eeae162bffeac7019ed22b31&chksm=84ba82c4b3cd0bd21d70ca3887d3785e1d0571b3780a91bf1011479a5daad082c76e3fc8f9cb&mpshare=1&scene=23&srcid=0923xBn0B51QmxYmMqhQqNjL#rd
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